166396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
5 166396 6 oilcsoportj például 4-metoxi-mandeoil-, 4-hidroxi-mandeloil-, 3-ciano-mandeloil-, 3-bróm-mandeloil-, 3-hidroxi-mandeloil-, 4-amino-mandeloil-, 3-nitro-mandeloil-, 4-fluoro-mandeloil-, 4-karboxi-mandeloil-, 4-karboxi-metil-mandeloil- vagy 4-ammo-metil-mandeloil-csoport; vagy pedig (e) vagy (/) általános képletű csoportok, ahol Z jelentése a fenti. Ha R' jelentése R'"—CH2 — általános képletű heteroaril-metil-csoport, akkor jellemző (a) általános képletű csoport például 2-tienil-acetil-, 3-tienil-acetil-, 2--furil-acetil-, g képletű 2-oxazolil-acetil-csoport, (h) képletű 2-tiazolil-acetil-csoport és (/) képletű 1-tetrazolil-acetil-csoport. A fent meghatározott cefalosporin-vegyületek számos szintetikus eljárással előállíthatók. A kiindulási anyag minden esetben 3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észter. E kiindulási anyagok előállítása céljából 7-acil-amido-cefalosporánsavat kéntartalmú nukleofil vegyülettel reagáltatunk ismert módszerek segítségével; a reakcióban a cefalosporánsav acetoxicsoportjának nukleofil helyettesítése következik be és 7-acil-amido-3-tioszubsztituált metil-3-cefem-4-karbonsav képződik. A 3-tioszubsztituált cefem-terméket ezután hidrogéngázzal Raney-nikkel vagy cink/hangyasav és dimetil-formamid jelenlétében redukálva 3-exometilén-cefámsav jön létre. 7-Amino-3-exometilén-cefam-4-karbonsavat előállíthatunk 7-acil-amido-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-észtert foszfor-pentakloriddal piridin jelenlétében reagáltatva, amikor is közbenső imino-klorid képződik. Az imino-kloridot hűtés közben metanollal reagáltatva imino-éter keletkezik. Az imino-éter könnyen hidrolizálható 7-amino-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-észterré. Ezután az észtercsoportot eltávolítva 7-aminö-3--exometilén-cefam-4-karbonsav jön létre. 7-Acil-amido-3-exornetilén-cefam-4-karbonsav-észtert, vagy 7-amino-3-exometiléh-cefam-4-karbonsav-észtert ózonnal reagáltatva közbenső ozonid-terméket kapunk, melynek elbontása útján megfelelő 3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert kapunk az 1. reakcióvázlat szerint. Találmányunk szerint 7-acil-amido-3-hidroxi-3--cefem-4-karbonsay-észtert (1) vagy 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert (2) diazo-metánnal, diazo-etánnal, difenil-diazo-metánnal vagy l-diazo-3-metil-2-buténnel reagáltatva állítjuk elő a megfelelő étervegyületet, a 2, reakcióvázlat szerint. Úgy is eljárhatunk, hogy 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert (2) acilezve 7-acil-amido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert (1) állítunk élő és ezt a kívánt diazovegyülettel reagáltatva (3) vegyületet kapunk. A találmány egy másik szintézise szerint 7-amino-3--alkoxi-3-cefem-4-karbonsav-észterek (4) acilezésével is előállíthatunk cefalosporin-étert (3). A találmány szerinti antibiotikumokat, a 3-metoxi-, etoxi-, difenil-metil-oxi- és 3-metil-2-butenil-l-oxi-3-cefem-4-karbonsavakat (I általános képlet, R = a általános képletű csoport, R2 = H) úgy állítjuk elő, hogy 3-hidroxi-3-cefem-észtert diazovegyülettel reagáltatunk. Az R2 észterképző csoportot eltávolítva I általános képletű antibiotikus vegyületet kapunk, ahol R (a) általános képletű acilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent. A reakcióban használt diazovegyületek: diazo-metán, diazo-etán és l-diazo-3-metil-butén. A diazovegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő és könnyen hozzáférhetők. .-•..' Az éterezési reakció végrehajtásánál a diazovegyületek éteres oldatát közömbös oldószerben oldott 3--hidroxi-cefálosporin-észterhez adjuk. A diazovegyületet kívánatos feleslegben alkalmazni. Az éterezés kielégítő sebességgel megy végbe 20---25 °C közötti hőmérsékleten. Közömbös oldószerként olyanokat használhatunk, melyek nem reagálnak a diazovegyülettel; előnyösen klórozott szénhidrogén-oldószereket, például metilén-kloridot és kloroformot használunk. Az éterezési reakció sebességét fokozhatjuk bör-trifluorid-éterát hozzáadásával. Az éterezési reakció 2 óra alatt általában tökéletesen végbemegy. A cefalosporin-éterek könnyen kinyerhetők a reakcióelegyből és tisztításuk céljából az elegyét szárazra pároljuk és a maradékot átkristályosítjuk. A 3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtereket diazovegyületeken kívül más éterképző reagensekkel is reagáltathatjuk a különböző éter-szubsztituensek előállítása céljából. Például 3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtereket bázis jelenlétében metil-jodiddal, kisszénatomszámú kénsav-észterrel, mint dimetil-szulfáttal vágy trimetil-oxónium-fluoroboráttal reagáltatva metil-étert vágy ennek nagyobb szénatomszámú homológját állíthatjuk elő. Aktivált halogénvegyületeket is reagáltathatunk bázis jelenlétében 3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észterekkel egyéb éterszármazékok előállítása céljából. Például aktivált halogén vegyületeket, mint alfa-halogén-étereket, klór-metil-metil-étert és bróm-metil-etil-étert, alfa-halogén-savak észtereit, mint etil-bróm-acetátot, metil-klór-acetátot, etil-alfa-bróm-propionátot és allil-halogenideket, mint allil-bromidot és allil-kloridot reagáltatva 3-cefem-étereket kapunk. 3-Cefem-3-étereket a fenti reagensekkel előállítva a dihidro-tiazin-gyűrű 4-helyzetében alkilezés következik be. Például metil-jodidot p-nitro-benzil-7-fenil-acetamido-3-hidroxi-3--cefem-4-karboxiláttal bázis jelenlétében reagáltatva a kívánt 3-metoxi-étert, 4-metll-3-bidroxi-cefem-4-karboxilátot és 4-metil-3-metoxi-2-ccfein-4-karboxilátot tartalmazó keverék jön létre. Az ilyen keverékeket kromatográfiával szétválasztva megkapjuk a kívánt étert. Az előnyben részesített éterképző reagensek, a fenti diazovegyületek, mint diazo-metán, a 3*hidroxí-3--cefem-4-karbonsav-észterrel reagáltatva 3-cefem-étereket kapunk, anélkül, hogy a 4-helyzétben alkileződnék. A találmány sajátos kivitelezésénél p-nitro-benzil-7--[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilátot feloldunk metilén-kloridban és hozzáadunk feles mennyiségű metilén-kloridos diazo-metán-oídatot. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten tartjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot lehűtve p-nitro-benzil-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-rnetoxi-3-cefem-4-karboxilát válik ki szilárd, kristályos alakban. Hasonlóan állítjuk elő a 3-etoxivegyületet diazo»-etánnal. Mint a találmány szerinti módszerek és eljárások leírásánál említettük, a cefalosporin-vegyület karbonsavcsoportját a korábban felsorolt hasítható észtercsoportok valamelyikével védjük. Olyan I általános képletű vegyületek esetében, ahol az acil-amido-csoport hidroxil- vagy aminocsoport szubsztituenst tartalmaz, mint például mandeloil- vagy amino-adipoil-csoportot, az ilyen reaktív funkciós csoportokat ugyancsak lehasítható blokkoló csoporttal védjük. A leírt karbonsav-, 10* 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
