166396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
7 166396 8 amino- és hidroxilcsoportot védő csoportok csak jellemző példái az ismert védőcsoportoknak, melyek szintén alkalmazhatók a találmányban. Egyetlen követelmény, hogy az ilyen csoportok stabil blokkoló csoportok legyenek az ozonolízis, acilezés és éterezés leírt körülményei között és savas vagy lúgos hidrolízissel, vagy katalitikus hidrogénezéssel könnyen eltávolíthatók legyenek a cefalosporin-molekulára nézve nem ártalmas körülmények között. A találmány szerint előnyben részesített karbonsavvédő csoportok p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil- és benzhidrilcsoport. A p-nitro-benzil-észter-csoportot savas közegben katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el. A p-metoxi-benzil- és benzhidrilcsoportot trifluor-ecetsavval hasítjuk le 0—10 °C-on anizolban, a J. Org. Chem. 36, 1259 (1971) leírása szerint. Azonban más karbonsavvédő észtercsoportokat is használhatunk, mint benzil-, 2,2,2-triklór-etil- és terc-butil-csoportot. Előnyben részesített hidroxilcsoportot védő csoport a formil- és a CH3 0—CH—CH 3 — metoxi-etil-csoport, mely a 3 helyzetű hidroxilcsoport és metil-vinil-éterreakciójában jön létre. Előnyben részesített aminovédőcsoport a terc-butil-oxi-karbamido-csoport, és az l-karbometoxi-2-propenil-csoport, mely a 7-helyzetű aminocsoport és acetecetsav-etilészter kondenzációs reakciója útján képződik, Az I általános képletű cefalosporin-éterek előállítása után a karbonsavat védő észtercsoportot és — ha ilyenek az oldalláncban jelen vannak — a hidroxil- és aminovédőcsoportokat eltávolítva antibiotikus vegyületet kapunk. A cefalosporin-észterek, védett amino- és védett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek hasznos közbenső termékek cefalosporin-éter antibiotikumok előállításánál. A találmány szerint előállítható cefalosporin-antibiotikumok jellemző vegyületei a következők: 7-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-propionamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-ciano-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-klór-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-fenil-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-(4-klór-fenil-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-(4-metoxi-fenil-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-(3,4-diklór-fenoxi-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-fenoxi-acetamido-3-etoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-tiofenoxi-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-(4-klór-tiofenoxi-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-fenoxi-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-acetamido-3-etoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-(4-hidroxi-fenoxi-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-benzamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2,6-dimetoxi-benzamido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-(3,4-diklór-benzamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav 7-(3-bróm-benzamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-klór-fenoxi-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-(4-ciano-fenil-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-(4-nitro-fenil-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-etoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-[2-(3-tienií)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-[2-(2-furil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-[2-(l-tetrazil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-[2-(2-oxazil)-acetamido]-3-rnetoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-[2-(2-tiazil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-[2-(5-tetrazil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbon-sav, 7-(D-mandelamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-klór-tiofenoxi-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-(D-4-hídroxi-mandelamido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-(D-3-hidroxi-mandelamido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-(D-3-metoxi-mandelamido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav, 7-(D-mandelamido)-3-etoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-fenil-acetamido-3-benzhidril-oxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-(3-metil-2-butenil-1 -oxi)-3-cefem-4-karbonsav, 7-fenoxi-acetamido-3-benzhidril-oxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-acetamido-3-(3-metil-2-butenil-1 -oxi)-3-cefem-4--karbonsav, 7-[2-(2-oxazil)-acetamido]-3-etoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-(5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-(4-amino-metil-fenil-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-(4-karboxi-metil-fenil-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav és 7-(3-klór-4-hidroxi-fenoxi-acetamido)-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsav. A 7-amino-3-alkoxi-3-cefem-4-karbonsavak (I általános képlet, R = H) különösen értékes vegyületek, minthogy a kívánt acilcsoporttal acilezve antibiotikus vegyületekké alakíthatók át (I általános képlet, R = acilcsoport). A 7-amino-3-alkoxi-3-cefem-4-karbonsavat 7-amino-cefalosporánsav, vagy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav acilezésénél alkalmazott ismert módszerekkel acilezhetjük. A 7-amino-3-alkoxi-3-cefem-4-karbonsavak vagy -észterek vízmentes körülmények között és vizes közegben egyaránt acilezhetők. így az acilezési reakciót végrehajthatjuk karbonsavhalogeniddel vizes oldószerrendszerben, például vizes acetonban, hidrogén-halogenid-akceptor, mint trietil-amin, piridin vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. De az acilezést karbonsavval is elvégezhetjük kondenzálószer, mint N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolin (EEDQ) vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Az acilezés karbonsavanhidriddel vagy vegyes anhidriddel is vég-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
