166396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
23 166396 24 17. példa 7-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter A) 325 ml aceton és 125 ml víz elegyében oldott 10 mM p-nitro-benzil-7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilát-hidrokloridot (az 1. példában leírtak szerint elkészítve) jeges vízfürdőben lehűtünk. Keverés közben 30 percig ketén-gázáramot buborékoltatunk át az oldaton. Ezután a reakcióelegyet az aceton eltávolítása céljából bepároljuk és a vizes maradékhoz etil-acetátot adunk. Az etil-acetát réteget elválasztjuk és 5% sósavoldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes kivonatot megszárítjuk és vákuumban bepárolva kristályos reakcióterméket kapunk, melyet dietil-éterrel eldörzsölve és vákuumban megszárítva 3,55 g 7-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Olvadáspont 146—152 °C (bomlás). Elemi analízis C16 H 15 N 3 0 7 S-re: C H N Elméleti: 48,85%; 3,84%; 10,68%; Talált: 48,97%; 3,96%; 10,42%. IR(CHC13 ): abszorpciós sávok 2,9 és 3,0 (amid NH és OH), 5,63 (beta-laktám karbonil), és 5,95 (széles, amid, és észter karbonil hidrogén 3—OH-hoz kötve) [ji-nál. NMR(CDC13 ): jelek: 7,90 (s, 3H, 7-acetamido CH3 ), 6,55 (s, 2H, C2 H 2 ), 4,92 (d, 1H, C6 H), 4,63 (m, 2H, észter CH2 ), 4,30 (q, 1H, C7 H 6 ), 2,81 (d, 1H, amid NH), 2,5—1,8 (m, 4H, aromás H) és 2,8 (s, C3 OH) T-nál. Elektrometrikus titrálás (66% vizes DMF): pKa 5,9. B) A 15. példában leírt metilezés szerint 7-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztertdiazo-metánnal reagáltatva kristályos 7-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Elemi analízis C17 H 17 N 3 0 7 S-re: C H N Elméleti: 50,12%; 4,21%; 10,31%; Talált: 50,09%; 4,20%; 10,59%. IR(nujol): jelek: 8,05 (s, 3H, 7-acetamido CH3 ), 6,30 (s, 2H, C2 H 2 ), 6,10 (s, 3H, metoxi), 4,91 (d, 1H, C6 H), 4,60 (s, 2H, észter CH2 ), 4,53 (q, 1H, C7 H) és 2,4—1,8 (m, 4H, aromás H) jj.-nál. UV (etanol): Xmax 265 m[Ji, s = 16,400 18. példa 7-[5-(2,4-diklór-benzamido)-5-karboxi-valer<imido]-3--metoxi-3-cefem-4-karbonsav-dibenzhidril-észter Metilén-kloridban oldott 7-[5-(2,4-diklór-benzamido> ^5-karboxi-yaleramido]-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-dibenzhidril-észtert szárazjég/aceton fürdőben — 78 °C-ra lehűtünk és az elegyen ózont átbocsátva ozonidot állítunk elő. A reakcióelegyet nitrogéngáz átengedésével megtisztítjuk az ózonfeleslegtől. Ezután a reakcióelegyet 5 az ozonid elbontása céljából fölös mennyiségű kén-dioxid-gázzal kezeljük és 7-[5-(2,4-diklór-benzamido)-5--karboxi-valeramido]-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-dibenzhidril-észtert kapunk. A 3-hidroxi-diészter metilén-kloridos oldatához feles 10 mennyiségű metilén-kloridos diazo-metán-oldatot adunk. Az elegyet 2,5 óráig 25 °C-on állni hagyva az éterezési reakció terméke, 7-[5-(2,4-diklór-benzamido)-5--karboxi-valeramido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-dibenzhidril-észter válik ki. !5 19. példa 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-20 észter-hidroklorid Metilén-kloridban oldott 7-[5-(2,4-diklór-benzamido)-5-karboxi-valeramido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-dibenzhidril-észtert (a 18. példában leírtak szerint előállítva) 0—5 °C között tartjuk, hozzáadunk száraz piri-25 dint és metilén-kloridos foszfor-pentakloridot, és a reakcióelegyet 3 óráig keverjük. A hideg reakcióelegyhez keverés közben feles mennyiségű szek-butanolt adunk. A kivált 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter-hidrokloridot leszűrjük és átkristályosítással 30 tisztítjuk. Szabadalmi igénypontok: 35 1. Eljárás I általános képletű, 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok — ahol R hidrogénatom vagy (a) általános képletű acilcsoport, mely utóbbiban 40 R' 1—7 szénatomszámú alkil-, 3—7 szénatomszámú alkenil-, ciano-metil-, halogén-metil-, 4-amino-karboxi-butil-, a 4-helyzetben előnyösen adott esetben halogénatommal helyettesített benzoilcsoporttal védett amino-4-karboxi-butil-csoport; vagy 45 1,4-ciklohexadienil-, vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, amino-, ciano-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-metil-, amino-metil-, védett amino-metil-, karboxil- vagy karboxi-metil-csoporttal helyettesített 50 fenilcsoport; vagy R"—(Y)m —CH 2 — általános képletű csoport, ahol R" 1,4-ciklohexadienil, vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, amino-, ciano-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hid-55 roxi-metil-, amino-metil-, védett amino-metil-, karboxil- vagy karboxi-metil-csoporttal helyettesített fenil-csoport, Y oxigén- vagy kénatom, m nulla vagy 1; vagy 60 (c) általános képletű helyettesített csoport, ahol R"' azonos R" fentebb megadott jelentésével, vagy 2-tienil- vagy 3-tienilcsoport, Z hidroxil-, vagy védett hidroxilcsoport, előnyösen formiloxi- vagy trimetilszilil-csoport, vagy 65 R""—CH2 — általános képletű csoport, ahol 12
