166394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsavészterek előállítására 7-acilamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsavészterek dezacilezésével

166394 génbromidot, hidrogénfluoridot, vagy hidrogénjodidot is alkalmazhatunk. Az iminoklorid reagenst előnyösen 3—6 mól, előnyösebben kb. 5 mól (I) általános képletű ß-diszubsztitualt primer alifás alkohollal ill. tiollal, vagy 2—3 mól, előnyösen 2,5 mól, (II) vagy (III) általános 5 képletű alkohollal vagy tiollal keverjük és reagáltatjuk inert szerves oldószerben. A reagenseket vagy az alkoholnak ill. a tiolnak az iminokloridot tartalmazó reakcióelegyhez való hozzáadásával, vagy az iminokloridnak, az inert szerves oldószernek és a halogén- 10 hidrogénnek az alkoholhoz ill. a tiolhoz való hozzáadásával egyesíthetjük. A halogénhidrogént a foszforpentaklorid vagy iminokloridok előállítására használatos más halogénezőszer formájában is adhatjuk a reakcióelegyhez. Ebben az esetben a sósav a foszforpentaklorid és 15 az alkohol egy része közötti reakcióból származik. A halogénhidrogén azonban külön adagolással, pl. sósav adagolásával is bejuttatható a reakciókeverékbe. A halogénhidrogént legalább ekvivalens mennyiségben használhatjuk, előnyösen azonban mól-feleslegben. 20 hogy az észter sójának optimális képződését biztosítsuk. A reakciókeverékhez adagolható inert szerves oldószerek a következők lehetnek: metilénklorid, kloroform, metilkloroform, diklóretán, széntetraklorid, tet- 25 rahidrofurán, dioxán, dimetoxietán, benzol, toluol, xilol, klórbenzol és hasonlók. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt 7-acilamido-dezacetoxi-cefalosporin észtert különböző forrásokból kaphatjuk. Ezeknek az anyagoknak 30 előállítására természetes vagy szintetikus penicillineket használhatunk. Az erre a célra legalkalmasabb penicillinek a fenoximetil-penicillin (penicillin V), a benzilpenicillin (penicillin G) és az egyéb penicillinek, amelyek a kereskedelemben megtalálhatók. A korábbi el- 35 járásokban számos penicillint ismertettek, például a 2,479,295—2,479,297, 2,562,407—2,562,411 és 2,623,876 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. Felhasználható egyéb penicillin-származékok például a 2-tienil-metil-penicillin, a penicillin N, 40 a fenil-izopropil-penicillin, a fenoxi-izopropil-penicillin, a fenil-etil-penicillin és hasonlók. A jelen eljárás kiindulási anyagának előállítására alkalmazható penicillinek előállítására a penicillint oxidálhatjuk penicillinszulfoxiddá, majd észterezzük, hogy penicillinszulfoxid 45 észtert képezhessünk. Vagy megfordítva, a penicillint előbb észterezzük és ezután oxidáljuk penicillinszulfoxid észterré a már ismert eljárásokkal. A penicillinszulfoxid észtert ezután a Morin—Jackson féle átrendezéssel alakíthatjuk át, például valamilyen szulfonsav 50 jelenlétében 80—150 cC-ra melegítjük, egy tercier karboxamid jelenlétében, a víznek a reakciókeverékből való teljes eltávozásáig, mint azt Hatfield a 3,591,585 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 7-acilamido-dezacetoxi-cefalosporin^észterek előállítá- 55 sánál közzétette. A 7-acilamido-dezacetoxi-cefalosporin-észtereket a fenti szabadalmakban leírt eljárások szerint foszforpentakloriddal vagy egyéb halogénezőr szerrel reagáltatva a 7-acilamido-dezacetoxi-cefalosporin-észterek iminokloridját állítjuk elő. 60 Az észtercsoportok, amelyeket a penicillinnek a kiindulási anyagként használt 7-acilamido-dezacetoxi-cefalosporin észterek iminokloridjaivá való átalakítására alkalmaznak, olyan csoportok lehetnek, amelyek elősegítik a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporin észterek 65 halogénhidrogén sóinak kicsapódását a lényegében vízmentes szerves oldószerből, amelyben képződik vagy előállítható. Előnyös kiindulási anyagok lehetnek ily módon az (E) általános képletű 7-acilamido-dezacetoxi-cefalosporin észterek iminokloridjai, mely képletben R jelentése a fenti, R5

észterképző csoportot, például nitrobenzil-, 4—6 szénatomos tercier alkil-, 5—7 szénatomos tercier alkenil-, 5—7 szénatomos tercier alkinil-, metoxibenzil-, 2,2,2-triklóretü-, ftálimidometil-, szukcinimidometil-, benzhidril- vagy fenacil- csoportot jelent. A kiindulási anyag előállítása során és a jelen eljárásban a szilárd, kristályos észter só kinyerése céljából, előnyösen p-nitrobenzilésztert használunk. Gazdaságossági szempontokat figyelembe véve előnyösen alkalmazhatjuk a 7-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4--karbonsav-nitrobenzilészter iminokloridját (penicillin V-ből), vagy a p-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-metil-3--cefem-4-karboxilát iminokloridját) penicillin G-ből). Azonban, a jelen eljárásban számításba vehetjük a dez-acetoxi-cefalosporin C 7-5'-amino-adipoilamido)^3--metil-3-cefem-4-karboxilsav) és származékai észtereinek iminokloridját is. A jelen eljárásban alkalmazható (II) általános képletű béta-diolok a következők lehetnek: 1,3-propándiol, 1,3-butándiol, 1,3-pentándiol, 2,2-dimetil-1,3-propándiol, 2,2-dietil-l,3-propándiol, 2,4-pentándiol, 2,2-difenil-1,3-propándiol, 2,2-bisz(p-metilfenil)-1,3-propándiol és a megfelelő ditiolok illetve a kevert tiol-alkoholok. A jelen eljárásban használható, (III) általános képletű alfa-diolok a következők: etilénglikol, 1,2-propilénglikol, 2,3-butándiol, 1,2-butándiol, 3,4-pentándiol, 3,4-hexándiol, és a megfelelő ditiolok, valamint a kevert tiol-alkoholok. A találmány szerinti eljárással a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporin-észterek hidrogénhalogenidjeit közel elméleti kitermeléssel (90% felett) kaphatjuk, mivel az iminohalogenideknek visszaalakulását 7-acilamido vegyületekké —• amelyekből az iminohalogenideket előállítjuk — a minimálisra csökkentjük. A fenti diolok felhasználásával a penicillin és a cefalosporin hasítása során olyan hasítási eljárást dolgoztunk ki, amely nem érzékeny a hőmérséklet-változásokra, a diolreagensek használata folytán hatásosabb, és előnyös esetekben a kívánt 7-amino-dezacetoxi-cefalosporin észter halogénhidrogén sóit szilárd, kristályos formájában adja, mely a reakció keverékből közvetlenül kikristályosodik. Nem kívánunk bármilyen mélyebb elméleti meggondoláshoz kapcsolódni, de úgy gondoljuk, hogy a fent említett diolok az iminoéterek képződésén kívül gyűrűs aminál intramolekuláris képződését eredményezik. Ha béta-diolt alkalmazunk, az aminál hattagú gyűrűs intermediert ad, ha alfa-diolt használunk, 5-tagú gyűrű képződik. A béta-diollal előállított kedvezőbb hattagú gyűrű valószínűleg érthetővé teszi a hasított termék 3