166394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsavészterek előállítására 7-acilamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsavészterek dezacilezésével
7 166394 8 kitermelésének kis növekedését, amely felülmúlja az alfa-diolból származó öttagú gyűrűét. Általában, a kiindulási anyagokat, köztiterméket és végtermékeket a cefalosporánsav vagy a dezacetoxi-cefalosporánsav nomenklatúra szerint nevezzük el. Az ismert antibiotikumokat megfelelő, származékneveik alapján nevezzük el. Néha, a szokás kedvéért, a speciális kiindulási anyagokat, a közti termékeket, vagy a végtermékeket a „penam" vagy a „cefam" nomenklatúra szerint nevezik el. A penicillinhez használatos „penam" nomenklatúrát Sheehan és munkatársai írták le a Journal of the American Chemical Society, (JACS) 75, 3292 old. 2. lábjegyzet (1953) folyóiratban. Ezt a nomenklatúra-rendszert Morin és munkatársai alkalmazták a cefalosporinra. (JACS, 84, 3400, (1962) A „penam" illetve a „cefam" nomenklatúra-rendszerek a következő (F) és (G) képletű telített gyűrűs rendszerekre vonatkoznak. A „cefem" fogalom egy olyan cefam gyűrű szerkezetre vonatkozik, amely kettős kötést tartalmaz, melynek helyzetét egy egész szám vagy egy „A" jelzés mutatja a „cefem" szó elé írt számmal együtt, amely azt a legalacsonyabb számozású szénatomot jelöli, amelyhez a kettős kötés kapcsolódik. így pl. a penicillin V-t 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3--karbonsavnak nevezhetjük. A találmány szerinti eljárás végtermékét, a p-nitrobenzil-7-amino-dezacetoxi-cefalosporin-hidrokloridot, p-nitrobenzil-7-amino-3--metil-3-cefem-karboxilát-hidroklorid-nak nevezzük. A jelen találmányt a további részletes példák magyarázzák. 1. példa A) Az iminoklorid in situ előállítása 1,01 ml (0,0125 mól) piridint és (0,0115 mól) foszforpentakloridot adunk, erős keverés közben 15 ö C-On 50 ml metilénkloridban levő 4,84 g (0,0100 mól) 4-nitro-benzil-7-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4--karboxilát oldatához. A kapott oldatot még 2,5 órán át keverjük 20 °C-on, a légnedvesség kizárásával. Ezek a feltételek optimálisnak tekinthetők a 4-nitröbenzil-7 -fenoxi-acetamido-3-metil-3-eefém-4-kafboxilát ifhinokloridjának átalakulására. Ezt az eljárást alkalmazzuk azon oldat előállítására, amely a következő példák iminoklorid reagensének 0,010 mólját tartalmazza. Az ily módon előállított anyagot alkalmazzuk leggyakrabban a következő példákban. B) Az iminoklorid izolálása A fenti A pontban előállított oldatot —15 °C-ra lehűtjük, és 3,56 ml (0,044 mól) piridírat, majd 5,0 ml (0,124 mól) abszolút alkoholt adunk hozzá. Ezt az oldatot további 10 percig —15 ° és —10 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml hideg, ionmentes Vízbe öntjük. A rétegeket elválasztjuk, majd a metilénkloridos réteget négyszer 50 ml hideg vízzel mossuk és ezután vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A szárított oldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot vízmentes etiléter hozzáadásával kristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, etilétérfel mossuk* és 50 °C-on szárítjuk, A 4-nitro-benzil-7i fénöxi-acetamido-3-metiI-3-cefem-4-karboxilát iminokloridjának kitermelése 3,96 g (79%), olvadáspont 121—122 °C. Ezt a vegyületet infravörös, ultraibolya, mag mágneses rezonancia, és tömegspektroszkópiával, valamint a 5 C2 3H 20 N 3 ClO 6 S képlettel jellemezzük. Az elemi analízis adatai: elméleti: 10 talált: C% 55,04; 54,97; H% 4,02; 4,14; N% 8,37; 8,31; S% Cl% 6,39; 7,06; 6,58; 7,40. C) A különböző alkoholok hatása 15 A fenti B. pontban előállított iminoklorid 0,50 G-ját 5,0 ml vízmentes acetonban oldjuk* majd 3 mmól vízzel vagy az I. táblázatban felsorolt alkoholok egyikével kezeljük. Ebben az esetben az adott 4-nitro-benzil-7--amino-3-metil-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid kristá-20 lyosodik ki közvetlenül, azt leszűrjük, majd szárítjuk. Az adott 4-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-3-metil-3--cefem-4-karboxilátot a visszaalakuló terméket, a szűrlet töményítésévél és 5 ml metanolból való átkristályosítással izolálhatjuk. A kitermelési adatokat a 25 következő I. táblázatban foglaljuk össze. /. táblázat Kitermelés % 30 Reagens IV 7-amino v észter só amid víz 89 metanol 75 25 35 izopropariol 62 35 tércier-butanol — 96 benzilalkohol 52 41 p-nitrobenzil-alkőhol 52 35 p-metöxibénzol-alkohol — 91 40 Az alkohol természetétől függően, az iminoklorid a 7-aminö-CSoporton szubsztitúálatlan észterré való hasítás vágy kiindulási 7-amiddá való VisszaalakUlás következik be. 45 D) Metanol koncentráció A korábbi eljárásokban a metanol és a butanol volt 50 az a két alkohol, amelyet az alkoholízis műveleténél felhasználtak. A jelen találmány eljárásában rendszerint nagy feleslegű metanolt vágy butánolt alkalmazunk. Az 1. ábra grafikonja azt mutatja, hogy 25 °C-ön, a fenti 1. példa A pontja szerint előállított iminoklorid minden 55 egyes móljához az optimális hasítás céljára megkívánt metanol mennyisége 12,4—15 mól. Az 1. ábrán bemutatott optimális metanol koncentrációt alkalmazva (12,4 mól iminoklorid mólonként), a metanolízises reakció hőmérsékletét változtattuk. 60 Amint azt a 2. ábra mutatja a hőmérséklet emelése a hasítási termék kitermelésének csökkentését eredményezte* míg a visszaalakulási reakció következtében az (V) általános képletű amid kitermelése emelkedett. Az anyag egyénsúly (IV + V) a —30° és a 20 °C közötti 65 tartományban lényégében állandó marad. 4
