166394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsavészterek előállítására 7-acilamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsavészterek dezacilezésével

3 166394 4 tők. Ezeket a vegyületeket esetenként, a kényelem kedvéért, az alapvegyület, a (D) általános képletű 7-aminodezacetoxi-cefalosporánsav, (7-ADCA) — ahol R5

hidrogénatom — származékaiként írják le. Különböző szerzők által közzétett publikációk, mint pl. B. Fetig és munkatársai, Helv. Chim. Acta, Vol. 51, 1108 (1968); H. W. O. Weissenburger és M. G. Van der Haven, Rec. Trav. Chim., 89, 1081 (1969); G. R. Fosker és munkatársai, J. Chem. Soc (C), 1971., 1917 oldal; R. R. Chauvette és munkatársai, J. Org. Chem. 36, 1259 (1971); valamint a 3,234,223; a 3,575,970 és a 3,549,628 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik foszforpentaklorid használatát a penicillinek és a cefalosporinok 7-acilamino-csoportjának kémiai úton való hasítása során, mellyel az illető biciklusos alapvegyületek, a 6-amino-penicillinsav (6-APA) a 7-aminocefalosporánsav, a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav (7-ADCA) vagy ezek származékai, pl. észterei és sói állíthatók elő. A foszforpentakloridos (PC15

) hasítási eljárás mechanizmusának bemutatására szolgáló reakcióvázlatot a részleges kémiai szerkezeten szemlétetjük. Az oldallánc amid-funkciós csoportját foszforpentakloridos és lúgos reakcióval iminokloriddá alakítjuk (1. művelet). Az iminokloridot ezután alkohollal reagáltatjuk és így egy iminoéter képződik (2. művelet), amely ezt követően az alapvázzá és oldallánc csoporttá hidrolizál. (3. művelet). Az alapvegyületet (magot) rendszerint zwitterionként, vagy szulfonsavas sóként választják el a reakciókeveréktől, ha a karboxilcsoportot egy észtercsoporttal megvédik. Mint a fent említett referátumok jelzik, az első művelet —40 °C és 60 °C közötti hőmérséklettartományban játszódik le, a különböző hasító ágensektől függően. A 2. művelethez nagy térfogatú alkohol, és —65 °C és —10 °C közötti hőmérséklet szükséges az optimális alkoholízis céljára, valószínűleg az alkoholos oldatban a savas körülmények között levő penicillin vagy cefalosporin-váz instabilitása következtében. Ezen eljárásokat általánosan használják olyan intermedierek előállítására, amelyeket a különböző penicillin- vagy cefalosporin-típusú antibiotikumok, mint pl. az ampicillin, cefalitin, cefaloridin, cefaloglicin, cefalexin előállításánál alkalmaznak. A jelen találmány szerint a 7-acilamido-dezacetoxi-cefalosporin észter iminohalogenidek 7-acilamido-dezacetoxi-cefalosporánsav észterekké történő visszaalakulását akadályozzuk meg, az iminohalogenidek alkohollal vagy tiollal való kezelése során, mikor is az iminohalogenideket inert szerves oldószerben valamely (I), (II) vagy (III) általános képletű alkohollal vagy tiollal reagáltatjuk, halogénhidrogének jelenlétében, mikor is a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporin észterek halogén-hidrogén sója képződik megfelelő észter, például a p-nitrobenzil-6-amino-dezacetoxi-cefalosporin-halogén-hidrogén sója kicsapódik és így a szerves oldószeres reakciókeveréktől hagyományos eszközökkel könnyen elválasztható. Ennél az eljárásnál nincs szükség túlzott feleslegű alkoholra, a vizes kezelés pedig szükségtelen. Mindössze az szükséges, hogy iminohalogenid mólonként optimálisan 2—3 mól (II) vagy (III) általános képletű vegyületet alkalmazzunk. Az 1. ábrán, ahol a hasított termék százalékos mennyiségét ábrázoljuk a metanol mólarányának függvényében, a metanol mennyiségének hatását mutatjuk be a kívánt észter-só kitermelésére. A 2. ábrán három görbét tüntetünk fel, amelyek a kapott termék kitermelésének százalékát mutatják a hőmérséklet függvényében, így bemutatván a hőmérséklet hatását, metanol alkalmazásakor. A kiindulási 5 p-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4--karboxilát-iminoklorid hasítása során keletkezett p-nitro-benzil-7-amino-3-metil-3-cefem-4-karboxilát hidroklorid mennyiségét az A vonal, az (V) általános képletű visszaalakuló terméket a p-nitrobenzil-7-fenoxi-10 -acetamido-3-metil-3-cefem-4-karboxilátot a B vonal jelenti. Az A + B vonalak a (IV) általános képletű hasított termék és az (V) általános képletű visszaalakuló termék kitermelésének összegét mutatják. A 3. ábrán a hasítás százalékos arányát ábrázoljuk 15 az alkohol/iminóklorid mólarányának függvényében, metanol, n-butanol és izobutanol esetén. A nyíl hegye minden vonal esetében kijelöli azt a helyet, ahol az adott alkohol-mólarány optimális. A 4. ábrán a hasított termék százalékát ábrázoljuk a 20 hőmérséklet függvényében, (p-nitrobenzil-7-amino-3--metil-3-cefem-4-karboxílát-hidroklorid), amely azt mutatja, hogy míg a metanol (12,4 mól) esetén, a hasítási reakcióban a kitermelés mértéke függ az alkoholízis hőmérsékletétől, izobutanol esetén (6 mól) a —10 °C 25 és 25 °C közötti tartományban a hasítás mértéke azonos. Az 5. ábrán a hasítás százalékos mennyiségét ábrázoljuk az alkohol/iminóklorid mólarányának függvényében, metanol, n-butanol és 1,3-propándiol esetén. A nyíl hegye mindegyik vonalon kijelöli az alkohol vagy 30 a diol optimális mólarányát. A jelen találmány eljárásában nincs szükség vízre. Az eljárás szerinti reakciót folyadékfázisban széles hőmérsékleti tartományban végezhetjük anélkül, hogy a kívánt 7-amino-dezacetoxi-cefalosporin-észter sók 35 kitermelését lényegesen befolyásolnánk. Kimutattuk, hogyan szüntethető meg vagy hogyan csökkenthető lényegesen az iminohalogenidek visszaalakulása acilamidokká, amely mellékreakció a korábbi eljárások során fellépett. 40 A jelen találmány alkalmazása 7-amino-dezacetoxi-cefalosporin sók előállítására akkor előnyös, ha a kiindulási iminohalogenid a penicllinből a Morin— Jackson penicillinszulfoxid-észter gyűrűtágítási reakciójával előállított 7-acílamido-dezacetoxi-cefalosporin-45 észter iminohalogenidje (3,275,626 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, mely eljárást Cooper és Hatfield (3,591,585 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) továbbfejlesztett. Az eljárást azonban a dezacetoxi-cefalosporin C-észterekre is al-50 kalmazhatjuk (3,124,576 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a kívánt 7-amino-dezacetoxi-cefalosporin-észterek előállítására. Az észterezési eljárások mind jól ismertek. A találmány szerinti eljárás a korábbiaknál előnyö-55 sebben alkalmazható 7-amíno-cefalosporánsav (7-ACA) észter sók, valamint ezek származékainak előállítására cefalosporin C iminohalogenidjeiből, azonban egy ilyen eljárás esetén tekintettel kell lennünk arra, hogy az eljárás feltételei között a cefalosporin C és származé-60 kai iminohalogenidjeinek kezelése sokkal bonyolultabb reakciókat von maga után. Gazdaságossági szempontból előnyös iminohalogenid az iminoklorid, és előnyös haloidsav a sósav. Azonban, iminohalogenid lehet az iminobromid, iminofluorid, 65 vagy az iminojodid is hasonlóan, haloidsavként hidro-2