166373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-oxo-5-tia-1-azabiciklo(4,2,0)- OKT-2-ÉN vegyületek előállítására

11 166373 12 például a 4-nitrobenzil-csoport, polihalogénfenil-, például a 2,4,6-triklórfenil- vagy 2,3,4,5,6-pentaklórfenil-csoport, továbbá ciánmetil-, valamint aciiaminometilcsoport, például ftáliminometil- vagy szukciniminometil-, tritil- vagy bisz-ariloxi-metil-csoport, például a bisz-(4-metoxi-feniloxi)-metil-csoport. Az R^ csoport a —C(=0)—O-karboxil-csoporttal együtt hidrogenolitikus körülmények között lehasítható észterezett karboxilcsoportot képez. Egy ilyen csoport például a benzil-, 4-metoxibenzil-, 4-nitrobenzil-, benzhidril- vagy a 4,4-dimetoxibenzhidril-csopórt. Az Rf csoport a —C(—O)—O-karboxil-csoporttal együtt fiziológiai körülmények között lehasítható észterezett karboxilcsoportot képez, és például acetiloximetilvagy pivaloiloximetilcsoportot jelent. Az Rj szilil- vagy sztannilcsoport elsősorban tri-(rövidszénláncú)-alkilszilil-, például trimetilszilil- vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-sztannil-, például tri-n-butilsztannil-csoportot képvisel. Egy, a —C(= O)—O-csoporttal együtt egy előnyösen hidrolitikusan lehasítható vegyes anhidridcsoportot képező acilcsoport például az acetil- vagy etoxikarbonilcsoport. A sók elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek sóit jelentik, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, és elsősorban fém- vagy ammóniumsók, így alkálifém- és alkáliföldfém-, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal képezett ammóniumsók, mimellett a sóképzéshez elsősorban alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás és aralifás primer, szekunder vagy tercier mono-, di- vagy poliaminok, valamint heterociklusos bázisok jöhetnek szóba, mint a rövidszénláncú alkilaminok, például trietilamin, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például a 2-hidroxi-etilamin, bisz-(2-hidroxietil)-amin vagy a tri-(2-hidroxietil)-amin, karbonsavak bázisos alifás észterei, például a 4-aminobenzoesav-2-dietilaminoetilészter, rövidszénláncú alkilénaminok, például az 1-etil-piperidin, cikloalkilaminok, például a biciklohexilamin, vagy benzilaminok, például az N,N'-dibenzil-etiléndiamin, továbbá piridin-típusú bázisok, például piridin, kollidin vagy kinolin. Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben például R* és R^ jelentése hidrogénatom, vagy amelyek Rf vagy R* szubsztituense egy bázisos csoportot tartalmaz, képezhetnek savaddíciós sókat is, például szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy megfelelő szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például trifluorecetsavval. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom és R* és Rí hidrogénatom, vagy amelyekben az R* vagy R\ szubsztituens egy bázisos csoportot tartalmaz, belső só alakú, azaz kötöttionos alakban is előfordulhatnak. Az (I) általános képletű Vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, vagy közbenső termékként alkalmazhatók ilyenek előállítására. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rf jelentése a farmakölógiailag hatékony 6-amino-penám-3-karbonsav vagy 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav N-acilszármazékaiban levő acilcsoport és R^ jelentése hidrogénatom és R2 hidrogénatom vagy egy, fiziológiai körülmények között könnyen lehasítható R2 szerves csoportot jelent, hatásosak például Staphylococcus aureus-szal (például egerekbe körülbelül 0,0001-től körülbelül 0,02 g/kg-ig terjedő, előnyösen körülbelül 0,001-től körülbelül 0,01 g/kg-ig terjedő dózisban, perorálisan beadva) és gram-negatív baktériumokkal, például Escherichia coli-val szemben (például egerekbe körülbelül 0,001-től körülbelül 0,05 g/kg-ig terjedő, elő-5 nyösen körülbelül 0,005-től körülbelül 0,04 g/kg-ig terjedő dózisban, szájon keresztül beadva), különösen pedig penicillin-rezisztens baktériumokkal szemben. Az új vegyületek ezért megfelelően alkalmazhatók például antibiotikusan hatékony készítmények alakjában. 10 Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R* és Rj jelentése hidrogénatom, vagy amelyben Rf valamely, a fent felsorolt acilcsoportoktól különböző amino-védőcsoportot jelent és Rj jelentése hidrogénatom, vagy ahol Rf és R? együtt egy kétvegyértékű ami-15 no-védőcsoportot jelent és R2 hidrogénatom, vagy amelyben R* és R\ a fent megadott jelentésű, és R2

jelentése egy, a —C(= O)—O-csoporttal együtt egy előnyösen könnyen lehasítható, észterezett karboxilcsoportot képező R£ szerves csoport, értékes közbenső termékek, 20 amelyek egyszerűen, például az alábbiakban leírt módon a fent említett, farmakölógiailag hatékony vegyületekké alakíthatók át. Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben 25 R? jelentése hidrogénatom, vagy egy, fermentatív (azaza természetben előforduló), vagy bio-, félig vagy teljesen szintetikus úton előállítható, különösen farmakölógiailag aktív, így igen aktív 6-amino-penicillánsav- vagy 7-amino-cefalosporánsav N-acilszármazé-30 kában levő acilcsoport, vagy egy szénsav-félszármazék, különösen egy szénsav-félészter könnyen lehasítható acilcsoportja, Rí jelentése hidrogénatom és R2

hidrogénatom vagy a fentiekben említett

R£ szerves 35 csoportok egyike, amely a —C(= O)—O-csoporttal együtt egy, vízzel, savas szerrel, kémiai redukálószerrel semleges vagy enyhén savas körülmények között, hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan, vagy fiziológiai körülmények között könnyen lehasítható 40 észterezett karboxilcsoportot vagy valamely, az említettekké átalakítható észterezett karboxilcsoportot képez, és jelentése például a következő: trimetilszilil-, terc-butil-, difenilmetil-, 2,2,2-triklóretil-, 2-klóretil-, 2-brómetil-, 2-jódetil-, fenacil-, 4-metoxiben-45 zil-, difenilmetil-, 4,4'-dimetoxi-difenilmetil-, tritil-, bisz-(4-metoxi-feniloxi)-metil-, 4-nitrobenzil- vagy acetonilcsoport, továbbá az ilyen, sóképző csoportokkal rendelkező vegyületek sói. Egy (I) általános képletű vegyületben RJ jelentése el-50 sősorban hidrogénatom, vagy egy, fermentatív (azaz a természetben előforduló), vagy bioszintetikusán előállítható, a 6-amino-penám-3-karbonsav- vagy 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav-vegyületek N-acil-származékában előforduló acilcsoport, mint egy adott esetben he-55 lyettesített fenilacetil- vagy feniloxiacetilcsoport, továbbá egy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkanoil- vagy rövidszénláncú alkenoilcsoport, például a 4-hidroxi-fenilacetil-, hexanoil-, oktanoil-, 3-hexenoil-, 5-amino-5-karboxi-valeril-, n-butiltioacetil- vagy allil-60 tioacetilcsoport és különösen a fenilacetil- vagy feniloxiacetilcsoport, a 6-amino-penám-3-karbonsav- vagy 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav-vegyületek nagy hatékonyságú N-acilszármazékaiban előforduló acilcsoport, mint a formil-, 2-klóretilkarbamoil-, ciánacetil- vagy 65 2-tienilacetil-, különösen a fenilglicilcsoport, amelyben 6