166373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-oxo-5-tia-1-azabiciklo(4,2,0)- OKT-2-ÉN vegyületek előállítására
166373 33 34 0,566 g 7 beta-fenilacetilamino-cef-3-ém-4-karbonsav difenilmetilésztert 2,5 ml anizolban és 10 ml trifluorecetsavban oldunk, az oldatot 20 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd toluol hozzáadása után többször szárazra pároljuk a trifluorecetsav teljes eltávolításáig. A maradékot felvesszük etilacetátban és 0,5 mólos vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldatban és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes oldatot kétszer mossuk etilacetáttal, a szerves oldatot pedig kétszer mossuk 0,5 mólos dikáliumhidrogénfoszfát-oldattal. Az egyesített vizes oldatok fölé friss etilacetátot rétegzünk és 20%-os vizes foszforsavval megsavanyítjuk. Etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50-szeres mennyiségű (cc. sósavval mosott) szilikagélen kromatografáljuk és a 7 beta-fenilacetílamino-cef-3-ém-4-karbonsavat 10—20% metilacetátot tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. Kitermelés: 0,324 g. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakciókat metilacetát-ciklohexán elegyből kristályosítjuk. A színtelen kristályok olvadáspontja 190—191°; vékonyrétegkromatogram (szilikagél; előhívás jódgőzzel vagy azonosítás UV-fény alatt): Rf = 0,58 (n-butanil/ecetsav/víz 75 : 7,5 : 21 rendszer) ; Rf = 0,265 (n-butanol/etanol/víz 40 : 10 : 50 rendszer); Rf = 0,53 (n-butanol/ecetsav/víz 40 : 10 : 40 rendszer); Rf = 0,43 (etilacetát/piridin/ecetsav/víz 62 : 21 : 6 : : 11 rendszer) és Rf = 0,43 (etilacetát/n-butanol/piridin/ecetsav/víz 42 : 21 : 21 : 6 : 10 rendszer). 7. példa 1,94 g 7 beta-fenilacetilarnino-cef-3-ém-4-karbonsavdifenilmetilésztert 100 ml absz. metilénkloridban oldunk és az oldatot — 15°-ra hűtjük, majd hozzáadunk 31,6 ml 8%-os metilénkloridos foszforpentaklorid-oldatot és a reakcióelegyet 30 percen át — 10°-on és további 30 percen át — 5°-on kevertetjük. Az aranysárga oldatot — 20°ra hűtjük és olyan ütemben adunk hozzá 26,8 ml absz. metanolt, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék —10° fölé. A reakcióelegyet 1 órán át — 10°-on kevertetjük, további 1 órán át 25—30°-on állni hagyjuk, majd intenzív kevertetés közben hozzáadunk 80 ml 0,5 mólos vizes káliumdihidrogénfoszfát-oldatot. A kétfázisú reakcióelegy pH-értékét 20%-os foszforsav cseppenkénti hozzáadásával 2-re állítjuk be, 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük és szétválasztjuk a fázisokat. A vizes oldatot kétszer mossuk metilénkloriddal; az egyesített szerves oldatokat 2 X 20 ml vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk; az olajos maradékot egy 110 g (5% víztartalmú) szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel. Metilénkloriddal eluáljuk a fenilecetsavmetilésztert és 3% metilacetátot tartalmazó metilénkloriddal 1,17g XXIV. képletű 7 beta-amino-cef-3-ém-4-karbonsavdifenilmetilésztert, amelyet kismennyiségű metilénkloridban oldunk, az oldathoz melegen dietilétert adunk és a terméket kristályosítjuk (tűalakú kristályok), hideg dietiléterrel mossuk és szárítjuk. Olvadáspont 153—154°. Vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf = 0,50 (toluol/aceton 4 :1 rendszer); 5 Rf = 0,65 (toluol/aceton 2 : 1 rendszer); Rf = 0,40 (toluol/etilacetát 1 : 1 rendszer) és Rf = 0,33 (toluol/dietiléter 1 : 1 rendszer); UV abszorpciós spektrum: 10 lambdamax = 257 mfj. (s =8150) és lambda min =245 m[A (s =7730) metilénkloridban és lambdamax =255 mjA (e =5500) és lambda rain =236 mfj. (s =4650) 95%-os etanolban; 15 IV abszorpciós spektrum: a jellegzetes sávok helye 2,91 [A; 2,97JA; 5,61 [A; 5,78(A; 6,11 [A; 7,14fA; 8,15 JA; 8,29[A; 9,14 fi. és 9,83 fü. (metilénkloridban) és 2,99 JA; 5,65 JA; 5,77 [A; 6,08 JA; 7,14 JA; 7,74 (A; 7,84 [A; 8,08 [A; 8,53 [A; 9,14 [A ; 9,85 [A és 10,35 (A (ásványolajban). 8. példa 0,380 g 7 beta-amino-cef-3-ém-4-karbonsav-difenilme-25 tilésztert 2 ml anizolban és 8 ml absz. trifluorecetsavban felveszünk, a tiszta oldatot 10 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd körülbelül 20 ml absz. toluollal hígítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk; a maradékot még kétszer szárazra pároljuk tolu-30 óllal, majd 5 ml metanollal, 5 ml dietiléterrel és 0,5 ml vízzel szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-értékét 5%-os metanolos trietilamin cseppenkénti hozzáadásával 3,5-re állítjuk be; az elegyet 30 percen át jégfürdőben hagyjuk állni, és a finom csapadékot megfelelő üvegszűrő-35 nuccson szűrjük. A halvány bézsszínű szűrési maradékot metanolmetiléklorid eleggyel, majd dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson 35°-on szárítjuk. Az így finom mikrokristályos por alakjában előállítható 7 beta-amino-cef-3-ém-4-karbonsav 215°-on bomlik. Kitermelés: 40 0,183 g. Vékonyrétegkromatogram (szilikagél; kifejlesztésjóddal): Rf =0,12 (n-butanol/ecetsav/víz 67 : 10 : 23 rendszer); Rf = 0,28 (n-butanol/piridin/ecetsav/víz 40 : 24 : 6 : 30 rendszer) és 45 Rf = 0,21 (etilacetát/n-butanol/pirídin/ecetsav/víz 42 : 21 : 21 : 6 : 10 rendszer); IV abszorpciós spektrum (ásványolajban): a jellegzetes sávok helye 3,12[A; 3,80[A; 4,12[A (váll); 4,92 JA; 5,54 JA; 6,05[A (váll); 6,19(A; 6,55[A; 7,05[A; 7,42 JA; 8,23[A; 8,79 50 JA; 9,55[A; 12,08(A; 12,69[A; 13,04(A. 9. példa 55 0,070 g 7 beta-amino-cef-3-ém-4-karbonsavat 2 ml absz. metilénkloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 0,031 g trietilamint 0,35 ml metilénkloridban, a szuszpenziót 5 ml absz. tetrahidrofuránnal hígítjuk és 30 percen át kevertetjük, időnként ultrahang-fürdőben. 60 0,102 g terc-butiloxikarbonil-D-alfa-fenilglicint 5 ml absz. metilénkloridban oldunk, hozzáadunk 0,040 g 4-metilmorfolint, és 10 ml acetonitrillel hígítjuk. Az elegyet — 20°-ra hűtjük, és kevertetés közben hozzáadunk 0,060 g klórhangyasav-izobutilésztert, majd ezzel 30 per-65 cen át — 15°-on reagálni hagyjuk. Ezután — 20° alá való
