166373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-oxo-5-tia-1-azabiciklo(4,2,0)- OKT-2-ÉN vegyületek előállítására
31 166373 32 2. példa 0,03 g 7 beta-(N-fenilacetilamino)-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butilészter és 0,5 ml trifluorecetsav keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Ezután a trifluorecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot kétszer szárazra pároljuk 5—5 ml benzol— kloroform eleggyel. A maradékot 5 g szilikagélen kromatografáljuk és a XIX. képletű 7 beta-(N-fenilacetilamino)-cef-3-ém-4-karbonsavat 5% acetont tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. Kitermelés: 0,0174 g. Vékonyrétegkromatogram (szilikagél, előhívás jóddal): Rf = 0,47 (n-butanol/piridin/ecetsav/víz 40 : 24 : : 6 : 30 rendszer). 3. példa Nyers alfa-[3 alfa-(N-terc-butiloxikarbonil-D-alfafenilglicil)- amino-4 alfa-(2-hidroxietiltio)-2-oxo-1 -azetidinil]-alfa-(trifenilfoszforanilidén)-ecetsav-terc-butilésztert 60 ml 1 : 1 dimetilszulfoxid—ecetsavanhidrid elegyben felveszünk és a keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában állni hagyjuk, majd még 2 órán át 50°-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk, felveszszük 500 ml toluolban és háromszor mossuk 100—100 ml vízzel. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 120 g szilikagélen kromatografáljuk és a XX. képletű 7-beta-(N-terc-butiloxikarbonil-D-alfa-fenilglicil)-amino-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butilésztert toluol-etilacetát 8 : 2 elegyével eluáljuk. Kitermelés: 0,394 g. A terméket dietiléter-pentán elegyből kristályosítjuk, olvadáspont 159—161°; [oc]f0 = = +29° ±2° (c =0,521 kloroformban). Vékonyrétegkromatográfia (szilikagél; előhívás jódgőzzel): Rf ~0,67 (toluol/etilacetát 1 : 1 rendszer); UV abszorpciós spektrum (etanolban); Xmax = 255 mjx (s=5400); IV abszorpciós spektrum (metilénkloridban): a jellegzetes sávok helye 2,68; 2,89; 3,33-5,57; 5,79; 5,88; 6,08; 6,22; 6,70; 7,15; 7,28; 7,68; 8,04; 8,64; 9,03; 9,52; 9,79 (x. 4. példa 0,6367 g 7 beta-(N-terc-butiloxikarbonil-D-alfa-fenilglicil)-amino-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butilésztert 30 ml trifluorecetsavban veszünk fel és az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml toluolt adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot még egyszer felvesszük 100 ml 3 : 1 toluol-metanol elegyben, csökkentett nyomáson bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk. A fehér porszerű maradékot 5 ml metanolban oldjuk és 13 ml 1%-os dietiléteres trietilaminoldatot adunk hozzá, mire voluminózus csapadék keletkezik. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot metilénkloridban szuszpendáljuk és leszívatjuk. A terméket körülbelül 150 ml metilénkloriddal mossuk és nagyvákuumban szárítjuk. Halványsárga amorf por alakjában a XXI. képletű ikerionos alakban a 7 beta-(D-alfa-fenilglicil)-amino-cef-3-ém-4-karbonsavat kapjuk. Kitermelés: 0,428 g. Vékonyrétegkromatogram (szilikagél; előhívás jódgőzzel; Rf ~ 0,29 (n-butanol/piridin/ecetsav/víz 40 : 24 : : 6 : 30 rendszer); UV abszorpciós spektrum (vízben): Ámax =250 my. (s=4300). 5 5. példa 0,955 g 7 beta-(N-fenilacetilamino)-cef-3-ém-4-karbonsavat 60 ml absz. metilénkloridban oldunk, és hoz-10 záadunk 0,720 g trimetilklórszilánt és 0,474 g absz. piridint. Az elegyet 60 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, — 20° alá hűtjük és rendre hozzáadjuk a következő oldatokat: 3,20 g absz. piridin 30 ml absz. metilénkloridban és 23,4 ml 8%-os absz. metilénkloridos fosz-15 forpentaklorid-oldat. Az elegyet 60 percen át (— 10) — (- 12)°-on kevertetjük, ismét lehűtjük körülbelül — 20°ra és 15 ml absz. metanolt folyatunk hozzá. 25 percen át (— 10)°-on folytatjuk a kevertetést, majd 35 percen át szobahőmérsékleten, 15 ml vizet adunk hozzá, a reakció-20 elegy pH-értékét trietilamin cseppenkénti hozzáadásával 1,8-ről 2,2-re emeljük és 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A pH-értéket trietilamin újbóli hozzáadásával 3,8-re emeljük, a kétfázisú elegyet 90 percig jégfürdőben való hűtés közben kevertetjük, majd 25 szűrjük. A szűrési maradékot metanollal, metilénkloriddal és dietléterrel mossuk és vákuumexszikkátorban szárítjuk, így amorf alakban 0,5189 XXII. képletű 7 beta-amino-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk; a terméket tisztítás nélkül tovább dolgozzuk fel. 6. példa 1,275 g 7 beta-fenilacetilamino-cef-3-ém-4-karbonsa-35 vat 5 ml metanolban és 20 ml dioxánban oldunk, és feleslegben difenildiazometánt adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A vörös színű reakcióelegyhez kismennyiségű ecetsavat adunk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az olajos sár-40 gás maradékot kevés metilénkloriddal felvesszük és dietiléterrel elbontjuk. A színtelen csapadékot (pelyhes tűk) szűrjük dietiléterrel, majd pentánnal mossuk és szárítjuk, így 1,75 g XXIII. képletű 7 beta-fenilacetilaminocef-3-ém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk; olva-45 dáspont 163,5—164,5°; [aß 0 = + 30 ± 1° (c = 0,968 dioxánban); vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf = = 0,55 (toluol/aceton 4 : 1 rendszer); Rf = 0,35 (toluol/ aceton 9 : 1 rendszer) és Rf = 0,40 (toluol/etilacetát 4 : 1 rendszer). 50 UV abszorpciós spektrum: lambdamax = 258 mfx (e = 6100) és lambda min = 240 m[x e = 5250) metilénkloridban és lambdamax = 259 mfx (e = 6050) és 55 lambda min = 239 mfx (s = 4950) 95%-os etanolban. IV abszorpciós spektrum: a jellemző sávok helye: 2,90 fx; 5,75fx; 5,76[x; 5,91 fx; 6,09 fx; 6,66fx; 7,13JX; 8,12 JX; 8,63 fx; 9,07fx; 10,43 [x és 12,22 [x (metilénkloridban) és 60 3,01 [x; 5,60 jx; 5,82 fx; 6,04 [x; 6,08 (x (váll): 6,51 [x és 7,13 fx (ásványolajban). A 7 beta-fenilacetilamino-cef-3-ém-4-karbonsav-difenilmetilésztert úgy is előállíthatjuk, hogy az 1. példában -ecetsav-terc-butilészter helyett a megfelelő difenilmetil-65 észtert reagáltatjuk. 16
