166373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-oxo-5-tia-1-azabiciklo(4,2,0)- OKT-2-ÉN vegyületek előállítására
166373 29 30 biciklo[4.2.0]okt-2-én-8-on keverékét — ez elsősorban egy, a (XIII) általános képletű közbenső termékben szereplő —C(= O)—X9 általános képletű csoport reduktív hasítása során keletkezik (ahol X0 jelentése egy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport—, önmagukban ismert szétválasztási módszerekkel, például frakcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiával (oszlopvagy vékonyrétegkromatográfia) vagy más alkalmas elválasztási eljárással választhatjuk szét az egyes vegyületekre. A (XIV) és (XV) képletű vegyület oxidációja a diszulfidvegyületek előállításához rendszerint alkalmazott oxidálószerek segítségével történhet, ilyen az oxigén vagy hidrogénperoxid (előnyösen nehézfémsók, mint réz-(II)vagy vas-(III)-sók, például -halogenidek vagy -szulfátok mint katalizátorok jelenlétében), a halogén — különösen a jód —, hipohalogenitek — mint az alkálifémhipohalogenitek —, vas-(III)-klorid, vagy nehézfémacilátok, így ólomacilátok, például az ólomtetraacetát, előnyösen egy megfelelő hígítószer, mint benzol, etanol, aceton vagy ecetsav, adott esetben víz jelenlétében. Az amino-védőcsoportokat rendszerint a fent leírt eljárások szerint visszük be a nyers diszulfid aminocsoportjaiba, például egy acilcsoportot valamely savval vagy ennek egy származékával, például egy halogeniddel való kezeléssel, adott esetben több fokozatban és/vagy egy megfelelő kondenzálószer vagy bázisos szer jelenlétében, és egy triarilmetil-, például a tritilcsoportot egy triarilmetanol reakcióképes észterével — mint egy tritilhalogeniddel, például -kloriddal — való kezeléssel, előnyösen egy bázisos szer, mint piridin jelenlétében. Ennek során az adott esetben előforduló izopropilidénvagy 1-izobutilidén-csoportokat előzetesen vagy egyidejűleg lehasítjuk. Olyan redukálószerekként, amelyeket egyidejűleg alkalmazunk egy (XVI) általános képletű vegyület — e képletben Rő jelentése amino-védőcsoport és R£ hidrogénatom, vagy egy acilcsoport — etilénoxiddal való kezelése során, például a fent említett kémiai redukálószerek jönnek számításba, mimellett a reakciót semleges vagy enyhén savas közegben hajtjuk végre. Redukálószerként különösen alkalmas a cink, amelyet vizes ecetsav jelenlétében alkalmazunk. A kiindulási anyagok előállítása során bármely megfelelő lépcsőben a közbenső termékekkel további reakciókat hajthatunk végre, amelyek segítségével ezek ugyanolyan típusú más közbenső termékké alakíthatók át. Ilyen jellegű további műveleteket például a fent leírt, a végtermékek átalakításánál alkalmazott eljárások szerint hajthatunk végre. Egy (II) általános képletű kiindulási anyagban például egy R^ képletű 2-brómetil-csoportban például egy alkálifémjodiddal, mint nátriumjodiddal egy megfelelő oldószer — mint aceton — jelenlétében a brómatomot jódatomra cserélhetjük ki. A kiindulási anyagok előállítása során, ha szükséges, a reakciópartnerekben a reakcióban részt nem vevő szabad funkciós csoportokat, például szabad hidroxil-, merkapto- és aminocsoportokat például acilezéssel, tritilezéssel vagy szililezéssel és szabad karboxilcsoportokat például észterezéssel — beleértve a szililezést — önmagában ismert módon átmenetileg védhetjük és a reakció befejeződése után kívánt esetben önmagában ismert módon ismét szabaddá tehetjük. A találmány szerinti farmakológiailag alkalmazható vegyületek például gyógyszerészeti készítmények előállítására használhatók, amelyek az aktív anyag egy hatásos mennyiségét tartalmazzák szervetlen vagy szerves, szilárd vagy cseppfolyós, gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyagokkal együtt vagy azokkal keverve, 5 és amelyek enterális vagy parenterális beadásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatin-kapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel — például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel —, és kenőanya-10 gokkal — például szilíciumdioxiddal, talkummal, sztearinsavval vagy ennek sóival, így magnézium- vagy kalciumsztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták tartalmazzák a következő komponenseket is: kötőanyagok, például magnéziumalumíni-15 umszilikát; keményítő, mint a kukorica-, búza-, rizsvagy manióka-keményítő; zselatin, tragant, metilcellulóz, nátriumkarboximetilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, például keményítő, agar, alginsav vagy ennek egy sója, 20 mint a nátriumalginát, és/vagy pezsgőkeverékek vagy adszorpciós szerek, színezőanyagok, ízanyagok és édesítőszerek. Az injektálható készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyszeré-25 szeti készítmények sterilezhetők, és/vagy segédanyagokat — például konzerváló, stabilizáló, nedvesítő és/vagy emulgeáló szereket, oldásközvetítőket, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A találmánynak megfelelő gyógyszerészeti ké-30 szítményeket, amelyek kívánt esetben további farmakológiailag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon állítjuk elő, például a szokásos keverő, granuláló vagy drazsírozó eljárások szerint. Ezek körülbelül 0,1 — körülbelül 75%, különösen kö-35 rülbelül 1 — körülbelül 50% aktív anyagot tartalmaznak. A következő példák a találmány illusztrálására szolgálnak. A hőmérsékletet C°-ban adjuk meg. 40 1. példa 0,221 g nyers alfa-[4 beta-(2-hidroxietilmerkapto)-2--oxo - 3 beta-(N-fenilacetilamino)-1 -azetidinil]-alfa-trifenilfoszforanilidén-ecetsav-terc-butilészter 5 ml dimetil-45 szulfoxiddal és 5 ml ecetsavanhidriddel képezett keverékét 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot felvesszük 100 ml toluolban, a szerves oldatot 3 X 50 ml deszt.vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 50 bepároljuk. Az olajos maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk. A kívánt XVII. képletű 7 beta-(N-fenilacetilamino)-cef-3-én-4-karbonsav-terc-butilésztert, amely gyűrűzárással képződik a közti termékként előállított és nem izolált alfa-[4 beta-formilmetilmerkapto-55 -2-OXO-3 beta-(N-fenilacetilamino)-l-azetidinil]-alfa-trifenilfoszforanilidénecetsav-terc-butilészterből (XVIII. képlet), 4 : 1 toluol-ecetsav-etilészter eleggyel eluáljuk. Kitermelés: 0,043 g. A termék dietiléterből való kristályosítás után 149—151°-on olvad; [«]?„ = 187 ±2° 60 (c=0,45 kloroformban); vékonyrétegkromatogram: Rf ~0,48 (szilikagél; 1 : 1 toluol-etilacetát rendszer; UV abszorpciós spektrum (tiszta etanolban); lambdamax 258 m\i; IV abszorpciós spektrum (metilénkloridban): a jellegzetes sávok helye 3,00; 3,48; 5,62; 5,81; 5,93; 65 6,10; 6,67; 7,15; 7,31; 7,70; 8,65; 9,03 fi. 15
