166373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-oxo-5-tia-1-azabiciklo(4,2,0)- OKT-2-ÉN vegyületek előállítására
21 166373 22 nitrocsoporttal helyettesített alfa-aril-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportot például egy megfelelő savas szerrel, így hangyasavval vagy trifluorecetsavval való kezeléssel, adott esetben egy nukleofil vegyület, mint fenol vagy anizol hozzáadása mellett; egy rövidszénláncú alkanoiloxi-metoxi-karbonil-csoportot hidrolízissel, például egy savas vagy gyengén bázisos vizes szerrel, mint sósavval vagy vizes nátriumhidrogénkarbonáttal, vagy egy körülbelül 7-től körülbelül 9-ig terjedő pH-jú vizes káliumfoszfát-pufferrel kezelve, és egy benzil-, 4-metoxibenzil-, benzhidril- vagy 4,4-dimetoxibenzhidriloxi-karbonil-csoportot hidrogenolízissel, például hidrogénnel kezelve egy nemesfém-, például palládium-katalitázor jelenlétében. Valamely például szililezéssel vagy sztannilezéssel védett karboxilcsoport a szokásos módon, például vízzel vagy egy alkohollal való kezeléssel tehető szabaddá. A kapott vegyületek önmagukban ismert módon alakíthatók át egymásba. így például az átalakított funkcionális csoportokat, mint az acilezett aminocsoportokat vagy észterezett karboxilcsoportokat önmagukban ismert — például a fent leírt — módszerek szerint szabaddá tehetjük, vagy szabad funkcionális csoportokat, mint karboxil- vagy aminocsoportokat önmagukban ismert eljárások szerint funkcionálisan átalakítunk, például acilezéssel, illetve észterezéssel, illetve helyettesítéssel, így például egy aminocsoport kéntrioxíddal, előnyösen egy szerves bázissal — mint tri-(rövidszénláncú)-alkilaminnal, például trietilaminnal — képezett komplex alakjában való kezeléssel szulfoaminocsoporttá alakítható át. Továbbá egy 4-guanilszemikarbazid nátriumnitrittel alkotott savaddíciós sójának reakcióelegyét reagáltathatjuk egy olyan (I) általános képletű vegyülettel, amelyben például az Rf amino-védőcsoport egy adott esetben helyettesített glicilcsoportot jelent, és így az aminocsoportot 3-guanilureido-csoporttá alakíthatjuk át. Az (I) általános képletű vegyületek sói önmagukban ismert módon állíthatók elő. így az olyan (I) általános képletű vegyületek sóit, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, például fémvegyületekkel, mint megfelelő karbonsavak alkálifémsóival, például az alfa-etil-kapronsav nátriumsójával kezelve, vagy ammóniával vagy egy megfelelő szerves aminnal kezelve képezhetjük, mimellett a sóképző szerből előnyösen sztöchiometrikus menynyiségeket vagy csak kis felesleget alkalmazunk. A bázisos csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon állíthatjuk elő, például valamely savval, vagy egy megfelelő anioncserélővel kezelve. Az olyan (I) általános képletű vegyületek belső sóit, amelyek egy sóképző aminocsoportot és egy szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, például sók, mint a savaddíciós sók izoelektromos pontra való semlegesítésével, például gyenge bázisokkal, vagy folyékony ioncserélőkkel kezelve állíthatjuk elő. A sók a szokásos módon alakíthatók át a szabad vegyületekké, a fém- és ammóniumsók például megfelelő savakkal és a savaddíciós sók például megfelelő bázisos szerrel kezelve. A kapott izomer-keverékeket önmagukban ismert módszerek szerint választhatjuk szét az egyes izomerekre, például frakcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiával (oszlop- vagy vékonyrétegkromatográfia), vagy más megfelelő szétválasztó eljárással. A kapott racemátokat a szokásos módon, adott esetben megfelelő sóképző csoportok bevezetése után, például diasztereoizomer sók elegyének képzésével, optikailag aktív sóképző szerek segítségével, az elegy diasztereomer sókra való szétválasztásával és az elválasztott sók sza-15 bad vegyületekké való alakításával, vagy optikailag aktív oldószerekből való frakcionált kristályosítással az antipódokra választhatók szét. Az eljárás magában foglalja azokat a foganatosítási módokat is, amelyek szerint a közbenső termékként ke-10 letkező vegyületeket kiindulási anyagként alkalmazzuk és a további eljárási lépéseket ezekkel végezzük, vagy az eljárást valamelyik szakaszában megszakítjuk; alkalmazhatjuk továbbá a kiindulási anyagokat származékok alakjában is, vagy képezhetjük a reakció közben. |15j Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a bevezetőben különösen előnyösként említett vegyületekhez jussunk. A találmány szerint alkalmazott (II) általános kép-20 létű kiindulási anyagok például úgy állíthatók elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületben a hidroxilcsoportot egy, a —C(=0)—X általános képletű acilcsoporttal észterezett hidroxilcsoporttá alakítjuk át, amelyben X jelentése éterezett hidroxilcsoport, amely a kar|25j bonilcsoporttal együtt egy enyhe körülmények között lehasítható észterezett karboxilcsoportot képez. Az így előállítható (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel vagy annak egy reakcióképes származékával reagáltatjuk, és a (VI) álta-30 lános képletű addíciós vegyületben a szekunder hidroxilcsoportot reakcióképes észterezett hidroxilcsoporttá alakítjuk át. A (VII) általános képletű reakcióképes észtert, amelyben Z jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, elsősorban halogén-, különösen klór- vagy 35 brómatom, valamint egy szerves szulfoniloxi-, például 4-metoxifenilszulfoniloxi- vagy metilszulfoniloxicsoport, egy (VIII) általános képletű foszfinvegyülettel reagáltatjuk, amelyben Ra, R b és R c jelentése a fent megadott és adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, és így, 40 szükség esetén a H—Z (IXb) általános képletű sav elemeinek lehasítása után egy (IXa) általános képletű, közbenső termékként előállítható foszfóniumsó-vegyületből a (IX) általános képletű foszforanilidénvegyületet kapjuk, amelyben a —C(= 0)X észterezett karbonilcso-45 portot elbontjuk és így a (II) általános képletű kiindulási anyagot állítjuk elő. Egy (III) általános képletű vegyületben a hidroxilcsoportot önmagában ismert módon acilezéssel alakítjuk át az —O—C(=0)—X általános képletű aciloxi-50 csoporttá, különösen a —O—C(= O)—O—Rg általános képletű csoporttá, ahol Rg az R£ szubsztituensnek megfelelő jelentésű és elsősorban a 2,2,2-triklóretil-, fenacil-, 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzil- vagy terc-butil-csoport. Ennek során a szokásos acilezőszereket alkalmazhatjuk, 55 így savakat és különösen a savak megfelelő reakcióképes származékait, ha szükséges, egy kondenzáltatószer jelenlétében; egy savat például egy karbodiimid jelenlétében és egy savszármazékot egy bázisos szer, mint egy tercier szerves bázis, például trietilamin vagy piridin 60 jelenlétében. Reakcióképes savszármazékok például az anhidridek, beleértve a belső anhidrideket, mint keténeket vagy izocianátokat, vagy a vegyes — különösen halogénhangyasavészterekkel, például a klórhangyasavetilészterrel, vagy halogénecetsavhalogenidekkel, például 65 a triklórecetsaykloriddal előállítható — anhidrideket, 11
