166372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4- benzodiazepin- 2-ON-származékok előállítására
11 166372 12 tartjuk. Ezután 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a csapadékot szűrjük és éterrel mossuk. Az éteres oldatot 2 X 50 ml vízzel mossuk. Az oldatot 3%-os sósav-oldattal 2-3 pH-ig és ezután vízzel 5 pH-ig mossuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton 1 óra hosszat szárítjuk, az oldatot bepároljuk és a maradékot benzol—petroléter (1 : 2) elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,53 g (az elméleti 60%-a); olvadáspont: 194—196 C°. Elemzési eredmény C18 H 12 C1 4 N 2 03 (mólsúly: 446,120) összegképletre: számított: C = 48,46%; H = 2,71 %; N = 6,28%; mért: C =48,68%; H =2,93%; N =6,26%. Az anyag kloroformban, acetonban, etanolban, metanolban és benzolban jól oldódik. Éterben és etilacetátban gyengén, míg petroléterben nem oldódik. Vékonyréteg-kromatográfia: éter, Szilikagél HF, UV254 , R f =^0,80. 17. példa 7-Klór-l ,3-dihidro-3- (O-triklóracetil) -5-fenil-2H-l ,4--benzodiazepin-2-on 2,86 g (10 mmól) 7-klór-l,3-dihidro-3-hidroxi-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (OXAZEPAM) 20 ml abszolút piridin és 10 ml abszolút aceton elegyében oldunk. A lehűtött oldathoz (só-jég hűtés, —15 C°) rázás közben 5—10 perc alatt 5 ml abszolút éter és 3,5 ml triklórecetsav-klorid oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig —15 C°-on tartjuk, majd 150 ml vízmentes étert adunk hozzá és további 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük, éterrel mossuk. Az éteres oldatot kétszer 50 ml vízzel, majd 3%-os sósav-oldattal 2-3 pH-ig és végül vízzel 5 pH-ig mossuk. Az oldószeres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, majd a kapott sárga kristályos elegyet benzol—petroléter (1 : 2) keverékből átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,29 g (elméleti 50%-a), olvadáspont: 246—248 C°. Elemzési eredmény C17 H 19 0 14 N 2 0 3 (mólsúly: 432,094) összegképletre: számított: C = 57,25%; H = 2,33%; N = 6,48%; mért: C =47,11%; H =2,40%; N =6,45%. Az anyag kloroformban, etanolban, metanolban és benzolban oldódik, éterben és etilacetátban gyengén, míg vízben és petroléterben nem oldódik. Vékonyréteg-kromatográfia: éter, Szilikagél HF, UV254 , R f ^0,80. 18. példa 7-Klór-l ,3-dihidro-l -metil-3-piridino-5-fenil-2H-l ,4--benzodiazepin-2-on-klorid 1,59 g (5 mmól) 3,7-diklór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 5 ml vízmentes acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 3 ml abszolút piridint adunk és a reakcióelegyet 24 óra hosszat 60 C° olajfürdő hőmérsékletén, visszafolyató-hűtő alkalmazásával, keverjük. A reakcióelegyhez, lehűtés után, 25 ml étert adunk és' további 1 óra hosszat keVerjük, amikor az anyag kikristályosodik. A leszűrt nyers terméket 10 ml metanolban oldjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk, A maradék színtelen, tiszta, gyantaszerű anyag, melyre 15 ml acetont öntünk. Az elegy enyhe melegítés és keverés közben kikristályosodik. Kitermelés: az elméleti 80%-a, olvadáspont: 228—230 C° (bomlik). 5 Elemzési eredmény C2 xH 17 Cl 2 N 3 0 (mólsúly: 398,384) összegképletre: számított: C =63,30%; H =4,30%; N = 10,54%; mért: C =62,11%; H =4,64%; N = 10,14%. 10 19. példa 7-Klór-l ,3-dihidro-3-piridino-5-fenil-2H-l ,4benzodiazepin-2-on-klorid 15 10 g (32,8 mmól) 3,7-diklór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 15 ml abszolút piridon oldatát 4 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezen idő alatt fehér kristályos anyag válik ki. A reakcióelegyhez ezután 100 ml szárított étert adunk és egy 20 további óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A képződött csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. A 11,4 g (elméleti 12,6 g) fehér, nyers terméket 30 ml metanolban enyhe melegítéssel oldjuk, aktív szénnel derítjük, majd szűrjük és a metanolos 25 szűrletet bepároljuk. A színtelen, tiszta gyantaszerű maradékot 30 ml forró vízben oldjuk és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ilyen módon 10 g terméket kapunk. Az analitikailag tiszta terméket forró vízből történő átkristályosítással kapjuk. Olvadáspont: 30 234—236 C° (bomlik). Elemzési eredmény C20 H 15 Cl 2 N 3 O (mólsúly: 384,258) összegképletre: számított: C =62,51%; H =3,93%; N = 10,93%; mért: C =62,50%; H =4,05%; N = 11,16%. 35 Az anyag metanolban, etanolban és vízben oldódik, más oldószerekben oldhatatlan. 20. példa 40 7-Klór-l ,3-dihidro-3- (3-karboxamido-piridino) -5--fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-klorid 6,1 g (20 mmól) 3,7-diklór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 40 ml abszolút acetonitrilben, 45 keverés és visszafolyatás közben, 15 percig melegítünk. Az olajfürdő hőmérséklete körülbelül 70 C°. A reakcióelegyhez ezután 2,44 g (0,20 mmól) nikotinamidot adunk, 2 óra hosszat, keverés közben melegítjük, majd további 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 50 A kapott csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. A terméket metanol—éter (1 : 2) elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 244—246 C° (bomlik). A termék vízben, metanolban és etanolban oldódik, más oldószerekben oldhatatlan. Kitermelés: 80%. 21. példa 7-Klór-l ,3-dihidro-l -metil-3- (3-karboxamido-piri-60 dino) -5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-klorid 3,19 g (10 mmól) 3,7-diklór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 15 ml abszolút acetonitrilben oldunk, melyhez 1,22 g (10 mmól) nikotinamidot adunk. A reakcióelegyet keverés közben, körül-65 belül 60 C° olajfürdő hőmérsékletén, 24 óra hosszat. 6
