166372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4- benzodiazepin- 2-ON-származékok előállítására
13 166372 14 melegítjük, majd a lehűlt oldathoz keverés közben, lassan, 40 ml étert adunk. A kivált csapadékot erőteljesen több óra hosszat keverjük. A nyers terméket acetonból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 205—207 C° (bomlik). Az anyag igen jól oldódik vízben, etanolban és metanolban, acetonban gyengén oldódik és más oldószerekben oldhatatlan. A 18., 19., 20. vagy 21. példákban leírt eljárás szerint kiindulási anyagként különböző heterociklusos aminokat és II általános képletű vegyületeket egyenértéknyi mennyiségben reagáltatva a következő vegyületeket állítjuk elő: 3,7-diklór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból kiindulva; és reagensként (22a) N-metil-morfolint alkalmazva: 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-3-(4-metil-morfolinium)-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-on-kloridot, olvadáspontja: 223—225 C° (bomlás közben), (22b) N-metil-pirimidint alkalmazva 7-klór-l,3-dihidro-1 -metil-3-(2-metil-pirimidinium)-5fenil-2H-1 -,4--benzodiazepin-2-on-kloridot, op:. 230—232 C° (bomlás közben), (22c) N-metil-5-etil-2-hidroxietil-morfolint alkalmazva: 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-3-[4-metil-5-etil-3-(2'-hidroxietil)-morfolinium]-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2--on-kloridot, op.: 198—200,5 C°, (22d) N-metil-etil-amint alkalmazva: 7-klór-l,3-dihidro-1 -metil-3-(N-metil-etil-amino)-5-fenil-2H-1,4--benzodiazepin-2-on-kloridot, op.: 200—202 C°. (22e) trifenilamint használva: 7-klór-l,3-dihidro-l-1 - lmetil-3-(N-trifenil-ammónium)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-kloridot, op.: 220—222 C°, (22f) N-dietil-N-fenilamint használva: 7-klór-l,3-dihidro-1 -metil-3-(N-dietil-N-fenil-ammónium)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-kloridot, op.: 225 C°, (22g) 3-klór-7-nitro-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és l-metil-3-etil-morfolin reakciójával 7-nitro-l,3-dihidro-l-metil-3-(4-metil-3-etil-morfolinium)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-klorid keletkezik, op.: 235—237 C°, (22h) 3-klór-7-metoxi-l,3-dihidro-l-metil-5-(o-klór-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-klorid és N-metil-piperidin reakciójával 7-metoxi-l,3-dihidro-l-metil-3-(l-metil-piperidinium)-5-(o-klór-fenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-kloridot kapunk, melynek olvadáspontja 218—220 C° (bomlás közben). A fenti reakciók kitermelése 70 és 80% között van. 23. példa 1,73 g (14,2 mmól) izonikotinamidot 40 ml vízmentes acetonitrilben oldunk, keverés és 60 C°-on történő melegítés közben. A tiszta, színtelen oldatokhoz részletekben összesen 14,2 mmól 3,7-diklór-l,3-dihidro-5--(o-klór-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont adunk, majd 24 órán. át 60 C°-on keverjük. A kivált terméket leszívatjuk. Kitermelés 5,44 g (97,5%). Op.: 222—224 C°. A nyers 7-klór-l,3-dihidro-3-(4-karboxamido-piridinium)-5-(o-klór-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-kloridot 150 ml forró metanolban oldjuk, 50 ml-re pároljuk be és 50 ml meleg acetonnal hígítjuk. Lehűtéskor a tiszta termék kristályosodik ki. Kitermelés 5,3 g, op.: 223—225 C° (bomlás közben). NMR-spektrum (CD3 OD és D2 0 1 : 2 arányú elegyében) T = 5,8—6,6 (M, 7H), 7,8 (D, 2H) és 8,77 (D, 2H)ppm. A termék oldhatósága: vízben 25 C°-on max. 5 g/k, 10%-os glicerinben 30%-kal magasabb. Keverés közben 2 g (5,9 mmól) 3,7-diklór-l,3-dihidro-5-(o-klór-fenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont 1,5 ml (1,59 g, 50% fölösleg) N,N-dietil-nikotinamid 12 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatában oldunk. A kezdetben tiszta oldatból egy csapadék kezd kiválni. A szuszpenziót 24 órán át 55 C° hőmérsékleten, majd további 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A nyers terméket leszívatjuk és kevés acetonitrillel mossuk. Kitermelés: 2,66 g fehér kristály. A kristályokat 15 ml metanolban oldjuk, az oldatot szűrjük, a szűrletet sűrű olajjá pároljuk és enyhe melegítés közben 60 ml acetonban oldjuk. Lehűtéskor 2,64 g (86,5%) tiszta 7-klór-l,3-dihidro-3-[3-(N,N-dietil-karboxamido)-piridinoium]-5-(o-klór-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2--on-klorid válik ki, nagy kristályokban. Op.: 182—185 C° (bomlás közben). NMR-spektrum: (CD3 OD-ban): = 1,23 (T, 6H), 3,5 (M, 4H), 7,1—7,85 (M, 7H), 8,33 (T, 1H), 8,83 (D, 1H), 9,36 (D, 1H), 9,44 (S, 1H) ppm. 25. példa Az előző példákban megadott eljárásokkal a következő vegyületeket is előállíthatjuk: (25a) 7-klór-l,3-dihidro-3-[oxi-(2',3'-izopropilidéndioxi)-propil]-5-(o-klór-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 164—168 C°, (25b) 7-klór-l,3-dihidro-3-[oxi-(2',3'-dihidroxipropil)]-5-(o-klór-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 179—181 C°, (25c) 7-klór-l ,3-dihidro-3-[3-(l-metil-imidazolinium)]-5-(o-klór-fenil)2H-1,4-benzodiazepin-2-on-klorid, op.: 260—263 C° (bomlás közben), (25d) 7-klór-l,3-dihidro-3-[3-(l-etil-imidazolinium)]-5-(o-klór-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-klorid, op.: 256—260 C° (bomlás közben), (25e)7-klór-l,3-dihidro-3-[3-(l-metil-imidazolinium)]-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-klorid, op.: 215— 218 C° (bomlás közben), 7-klór-l,3-dihidro-3-[3-(l-etil-imidazolinium)]-5-fenil-2H-l,4-benzodlazepin-2-on-klorid, op.: 268—272 C°, (25g) 7-klór-l,3-dihidro-3-[(3-karboxamido-piridinium)]-5-(o-klór-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-klorid, op.: 261—263 C° (bomlás közben), (25h) 7-klór-l,3-dihidro-3-[(4-karboxamido-piridinium)]-5-(o-klór-fenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-klorid, op.: 222—224 C° (bomlás közben), (25i) 7-klór-l,3-dihidro-3-piridilo-5-(o-klór-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-klorid, op.: 234—237 C° (bomlás közben), (25k) 7-klór-1,3-dihidro-1 -metil-3-[(4-karboxamido-piridinium)]-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin^2-on-klo rid, op.: 273—276 C° (bomlás közben), (251)7-klór-l,3-dihidro-3-[4-(N,N-dietil-karboxami-10 15 20 25 30 35 40 45 50 5\ 60 22. példa 10 24. példa 7
