166372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4- benzodiazepin- 2-ON-származékok előállítására
166372 10 rancsvörös oldatot szobahőmérsékleten 4 óra hosszat állni hagyjuk, amikor kevés 7-klór-l,3-dihidro-3-[oxi-(2',3'-izopropilidéndioxi)-propil]-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on kristályosodik ki. Az elegyhez ezután 100 ml vizet adunk, 3 X 50 ml kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos extraktumokat 50 ml vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton 2-3 óra hoszszat szárítjuk. Az oldat bepárlása után kapott maradék olajos anyag, mely 60 ml éter—petroléter (1 : 1) hozzáadásával kristályosodik. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszűrjük, éter—petroléter (1 : 1) eleggyel mossuk és levegőn szárítjuk. Kitermelés: 9 g (75%) halványsárga kristályos anyag, olvadáspont: 175—180 C°. A kapott termék a 7-klór-l,4-dihidro-3-[oxi-(2',3'-izopropilidéndioxi)-propil]-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on és a 7-klór-l,3-dihidro-3-[oxi-(2',3'-dihidroxipropil)]-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 3 : 1 arányú keveréke. A keveréket szilikagéllél töltött oszlopon kromatografálva elválasztjuk. Az analitikailag tiszta 7-klór-l,3-dihidro-3-[oxi-(2',3'-izopropilidéndioxi)-propil]-5--fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on olvadáspontja: 210— 211 C°. Elemzési eredmény C21 H 21 C1N 2 0 4 (mólsúly: 400,955) összegképletre: számított: C =62,90%; H =5,28%; N =6,99%; mért: C =63,20%; H =5,27%; N =6,89%; Az anyag kloroformban, benzolban, etanolban, metanolban, acetonban és etilacetátban jól oldódik. Éterben gyengén, míg vízben és petroléterben nem oldódik. Vékonyréteg-kromatográfia: éter—petroléter—metanol (4:4:1) Szilikagél HF, UV254 ,R ( ^0,40. 12. példa 7-Klór-l ,3-dihidro-3-[ oxi-(2' ,3' -dihidroxipropil) ] -5--fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 5 g 7-klór-l,3-dihidro-3-[oxi-(2',3'-izopropilidéndioxi)-propil]-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (mely a 7-klór-l,3-dihidro-3-[oxi-(2',3'-dihidroxipropil)]-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és a 7-klór-l,3-dihidro-3--[oxi-(2',3'-izopropilidéndioxi)-propil]-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 3 : 1 arányú keveréke, olvadáspont: 175—180 C°/70 ml metanol és 40 ml aceton elegyében enyhén melegítve oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 170 ml 30%-os hangyasav-oldatot adunk és 5-6 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután pH 4-5-re beállítjuk és ezután csak a metanolt és az acetont pároljuk el. A vizes oldatot 3 X 50 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatokat 2-3 óra hosszat nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó világossárga olajat 15 ml 96%-os etanolban oldjuk, 30 ml étert adunk hozzá és hűtés közben,] beoltva, a terméket körülbelül 100 ml petroléterrel kicsapjuk, majd 24—48 óra hosszat hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az eljárással 3,2 g (az elméleti 70%-a) fehér kristályos anyagot kapunk; olvadáspont: 166— 168 C°. Elemzési eredmény C18 H 17 C1N 2 0 4 összegképletre: számított: C =59,91%; H =4,73%; N =7,76%; mért: C =60,15%; H =4,97%; N =7,52%. Az anyag metanolban, etanolban és acetonban jól oldódik. Kloroformban és benzolban gyengén, míg éterben és petroléterben nem oldódik. Oldhatósága vízben 3—3,5 g/l, 10%-os vizes glicerinben 4—4,5 g/l. Vékonyréteg-kromatográfia: éter—petroléter—metanol (4:4: 1), Szilikagél HF, 5 UV254 , R f ^ 0,25 (kétszer eluált); benzol—aceton (2 : 1), Szilikagél HF, UV254 , R f =* 0,0 (a startban marad). 10 13. példa 7-Klór-l ,3-dihidro-3-[oxi- (2',3'-dihidroxipropil)]-5--fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on A 10. példa eljárása szerint 7-klór-l,3-dihidro-3-15 -[oxi-(2',3'-izopropilidéndioxi)-propil]-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-onból kiindulva 98%-os kitermeléssel 7-klór-l,3-dihidro-3-[oxi-(2',3'-dihidroxipropil)]-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk; olvadáspont: 212 —215 C°. 14. példa 7-Klór-l ,3-dihidro-l-metil-3-[oxi-(2',3'-dihidroxipro-25 pil)]-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 1,28 g (4 mmól) 3,7-diklór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont keverés közben, 4 ml abszolút dimetilformamid és 3 ml abszolút glicerin elegyébe lassan beadagolunk. Az olajfürdő hőmérséklete 30 50—60 C°. A reakcióelegyet 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. A sárga, viszkózus, tiszta oldatot 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az elegyhez 50 ml vizet adunk és 3 X 20 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat 10 ml 35 vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton néhány óra hosszat szárítjuk. Az oldat bepárlása után kapott tiszta, halványsárga olajos maradékot 5 ml etanolban oldjuk, majd 15 ml étert adunk hozzá és lehűtjük. 40 ml petroléter hozzáadásával a termék lassan kiválik. Ki-40 termelés: 1,05 g (az elméleti 70%-a); olvadáspont: 198—200 C°. 15. példa 45 7-Klór-l ,3-dihidro-l-metil-3-[oxi-(2',3'-dihidroxiprpil)]-5- (orto-klórfenil) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on A 14. példában leírt eljárás szerint 3,7-diklór-l,3--dihidro-1 -metil-5-(orto-klórfenil)-2H-1,4-benzodiaze-50 pin-2-on kiindulási anyagból 212—214 C° olvadáspontú terméket kapunk, 80—85% kitermeléssel. 16. példa 55 7-Klór-l ,3-dihidro-l -metil-3- (O-triklóracetil) -5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 3 g (10 mmól) 7-klör-l,3-dihidro-3-hidroxi-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (TEMAZEPAM) 6 60 ml abszolút piridin és 4 ml abszolút aceton elegyében oldunk. A hideg oldathoz (só-jég hűtés, —15 C°) rázás közben, 5—10 perc alatt, 5 ml vízmentes éter és 3,5 ml triklórecetsav-klorid oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig —15 C°-on állni hagyjuk, ezután 150 ml ab-65 szolút étert adunk hozzá és további 30 percig —15 C°-on 5
