166372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4- benzodiazepin- 2-ON-származékok előállítására
7 166372 8 mentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 150 ml etanolban oldjuk, 190 ml víz hozzáadásával kicsapjuk és 24 óra hosszat hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az amorf fehér csapadékot leszűrjük és levegőn szárítjuk. Az eljárással 17 g (az elméleti 75%-a) fehér, amorf terméket kapunk; olvadáspont: 115—120 C°. Az előállított anyag a 7-klór-l-metil-3-[oxi-]2',3'-izopropilidéndioxid)-propil]-1,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4--benzodiazepin-2-on és a 7-klór-l-metil-3-[oxi-(2',3'-dihidroxipropil)]-1,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 70 : 30 arányú keveréke. Az analitikailag tiszta termék olvadáspontja: 150—152 C°, melyet oszlopkromatográfiával szilikagélen, benzol—aceton (2 : 1) eleggyel eluálva, kapunk. Elemzési eredmény C2 2H2 3 C1N 2 0 4 (mólsúly: 414,881) összegképletre: számított: C =63,68%; H =5,95%; N =6,77%; mért: C =63,39%; H =5,84%; N =7,02%. Az anyag kloroformban, benzolban, acetonban, etanolban, metanolban és etilacetátban oldódik. Éterben gyengén oldódik. Vízben és petroléterben nem oldódik. Vékonyréteg-kromatográfia: éter—petroléter—metanol (4:4: 1), Szilikagél HF, UV254 ,R f -0,85. Benzol—aceton (2 : 1), Szilikagél HF, UV254 , R f ^ 0,65. 8. példa 7 -Klór-l-metü-3-[oxi-(2' ,3'-izoprópilidéndioxi)-profil J-l ,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on Nyers 3,7-diklór-l-metil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont 35 ml abszolút benzolban oldunk, melyhez 5 ml abszolút benzol és 1,2 g (9,1 mmól, körülbelül 15% felesleg) izopropilidén-glicerin oldatot és ezután 2 g ezüstoxidot (8,7 mmól, körülbelül 10% felesleg) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten és sötétben 16 óra hosszat keverjük, míg negatív Beilsteinpróbát nem ad. Az ezüstklorid csapadékot és az ezüstoxid feleslegét leszűrjük és a benzolos szűrletet bepároljuk. A visszamaradó viszkózus olaj csakhamar kikristályosodik (körülbelül 4 g), melyet szilikagéllel töltött oszlopon tisztítunk (körülbelül 100 g szilikagél, 0,05—0,2 mm 0, oszlop 85 X 1,5 cm, eluálóelegy éter— petroléter—metanol 4:4:1). A 22—72 frakciókkal kromatográfiailag tiszta anyagot kapunk. Bepárlással 2,3 g szilárd anyagot kapunk; olvadáspont: 140—142 C°. Az anyag egy részét éterből átkristályosítva és petroléterrel kicsapva (éter—petroléter térfogatarány 1 : 3) 144—146 C°-on olvadó terméket kapunk. Azonos módon átkristályosítva analitikailag tiszta 7-klór-l-metil-3-[oxi-(2',3'-izopropilidéndioxi)-propil]-5-fenil-2H-l 4--benzodiazepin-2-ont kapunk; olvadáspont: 146—148 C°. Elemzési eredmény C22 H 23 C1N 2 0 4 (mólsúly: 414,881) összegképletre: számított: C =63,68%; H = 5,59%; N =6,77%; mért: C =63,93%; H =5,87%; N =6,68%. 9. példa 7-Klór-l-metil-3-[oxi- (2' ,3' -dihidroxipropil) ] -1,3--dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on A 7. példa eljárása szerint előállított 5 g (körülbelül 12 mmól) 7-klór-l-metil-3-[oxi-(2',3'-ízopropilidéndioxi)-propil]-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2--on és 7-klór-l-metil-3-[oxi-(2',3'-dihidroxipropil)]-l,3--dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on keveréket (70 : 30, olvadáspont: 115—120 C°) 70 ml metanolban, 5 keverés közben és enyhe melegítéssel oldunk. A tiszta oldathoz szobahőmérsékleten 90 ml 30%-os vizes hangyasavat adunk és 5-6 óra hosszat keverjük. Az oldatot szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal 4-5 pH-ra állítjuk be- Az oldat bepárlásával csak a metanolt távo-10 Htjuk el 70 Cc -os vízfürdőn, forgó-vákuumbepárlóban. A vizes oldatot 3 X 50 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton egy éjjelen át szárítjuk, majd a kloroformot ledesztilláljuk. A sárga, tiszta viszkózus olajat 15 ml 96%-os 15 etanolban oldjuk és 30 ml étert adunk hozzá. Az oldatot beoltva óvatosan 100 ml petroléterrel kicsapjuk. Ez a művelet néhány óra hosszat tart, majd hűtőszekrényben 48 óra után a kristályosodás befejeződik. Kitermelés: 3,6 g (elméleti 85%-a) finom kristályos, fehér 20 anyag. Op.: 199—202 C°. Elemzési eredmény C19 H 19 CÍN 2 0 4 összegképletre: számított: C =60,88%; H = 5,19%; N =7,47%; mért: C =61,01%; H =5,27%; N =7,21%. Az anyag etanolban, metanolban, acetonban, kloro-25 formban és etilacetátban jól oldódik. Éterben és benzolban gyengén oldódik. Oldhatósága vízben 0,5 g/l, és 10%-os vizes glicerinben 1,6 g/l. Vékonyréteg-kromatográfia: éter—petroléter—metanol (4:4: 1), Szilikagél HF, 30 UV254 , R f ^0,10. 10. példa 35 7-Klór-l-meül-3-[oxi-(2' ,3'-dihidroxipropil) ]-l,3--dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 100 mg 7-klór-l-metil-3-[oxi-(2',3'-izopropilidéndioxi)-propil]-1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2--ont (olvadáspont: 146—148 C°) 15 ml 35%-os han-40 gyasavval (pH = 1) szobahőmérsékleten keverünk. 30 perc után a hidrolízis befejeződik. Az oldatot ezután 20 ml vízzel hígítjuk és szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal körülbelül pH 5-re semlegesítjük, majd benzollal extraháljuk, a benzolos fázist vízzel mossuk és nátrium-45 szulfáton szárítjuk. Az extraktum bepárlásával előbb viszkózus olajat kapunk, mely éter—petroléter (1 : 5 térfogat) réteg alatt kristályosodni kezd. Az eljárással 98%-os kitermeléssel a 7-klór-l-metil-3-[oxi-(2',3'-dihidroxipropil)]-1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiaze-50 pin-2-ont kapjuk, mely analitikailag és kromatográfiailag teljesen tiszta anyag. Olvadáspont: 199—202 C°. Elemzési eredmény C18 H 19 C1N 2 0 4 (mólsúly: 374,817) összegképletre: számított: C =60,88%; H =5,19%; N =7,47%; 5.5. mért: C = 61,01%; H = 5,27%; N = 7,21%. 11. példa 60 7-Klór-l ,3-dihidro-3-[oxi-(2' ,3' -izopropilidéndioxi)-propil] -5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 10 g (31,8 mmól) 3,7-diklór-l,3-dihidro-5-fenil-2H--l,4-benzodiazepin-2-ont, keverés közben, 70 C°-on, 35 ml izopropilidén-glicerinbe (forráspont: 83-84 65 C°/13 Hg mm) lassan beadagolunk, A viszkózus na-4
