166372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4- benzodiazepin- 2-ON-származékok előállítására
5 166372 6 Elemzési eredmény C16 H 12 C1 2 N 2 0 (mólsúly: 319,19) összegképletre: számított: C = 60,20%; H = 3,79%; N = 8,77%; mért: C =60,43%; H =3,67%; N = 8,77%. 2. példa 3,7-Diklór-l ,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 30 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-3-hidroxi-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (OXAZEPAM) lassan 70 ml frissen desztillált tionilkloridba adagolunk. A reakció exoterm. A szuszpenziót enyhe visszafolyatás közben, 90—100 C° vízfürdő hőmérsékletén 1 óra hosszat melegítjük és időnként rázzuk. A tionilklorid feleslegét legfeljebb 70 C°-os vízfürdő hőmérsékletén forgó-vákuumbepárlóban eltávolítjuk. A maradék tionilkloridot 7 X 20 ml száraz benzol hozzáadásával és ezt követő bepárlással távolítjuk el. A sárga szilárd maradékot 100 ml szárított benzolban szuszpendáljuk és szobahőmérsékleten 5-6 óra hosszat állni hagyjuk. A kristályelegyet szűrjük, 50 ml szárított benzollal és 50 ml szárított éterrel mossuk, majd levegőn körülbelül 1 óra hosszat szárítjuk. A tionilklorid utolsó nyomait vákuumexszikkátorban, nátriumhidroxid felett tárolva, távolítjuk el. Az eljárással 29—31 g (az elméleti 90—95%-a) halványsárga terméket kapunk; olvadáspont: 120—122 C°. 3. példa 3,7-Diklór-l ,3-dihidro-5-(orto-klórfenil)-2H-l ,4--benzodiazepin-2-on A 2. példában leírt eljárás szerint 30 g 7-klór-l,3--dihidro-3-hidroxi-5-(orto-klórfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (LORAZEPAM) kiindulási anyagból 33 g (az elméleti 98%-a) kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 133—138 C°. 4. példa 7-Klór-l,3-dihidro-l-metil-3-0-(2'-hidroxietil)-5--fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 3,19 g (10 mmól) 3,7-diklór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, keverés közben, lassan, 40 C°-ra melegített 6 ml etándiol-l,2-be adagoljuk. A reakcióelegyet ezután 15 percig melegítve keverjük, majd a narancssárga viszkózus oldatot 2-3 óra hoszszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szuszpenzióhoz 50 ml vizet adunk és 3 X 30 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton 2 óra hosszat szárítjuk, majd a kloroformot ledesztilláljuk. A kristályos sárga maradékot körülbelül 10 ml kloroformban oldjuk és az oldatból a terméket hűtés közben, körülbelül 25 ml petrolétér hozzáadásával kicsapjuk. Az eljárással 2,9 g (elméleti 85%-a) anyagot kapunk, melyet az előbbi oldószer-eleggyel átkristályosítunk; olvadáspont: 217—219 C°. Elemzési eredmény C18 H 17 C1N 2 0 3 (mólsúly: 344,789) összegképletre: számított: C =62,70%; H =4,97%; N = 8,12%; mért: C =62,45%; H =5,25%; N =7,97%. A termék kloroformban, acetonban, metanolban, etanolban és etilacetátban oldódik. Benzolban és éterben gyengén oldódik. Vízben és petroléterben nem oldódik. 5 Vékonyréteg-kromatográfia: benzol-aceton (1 : 1), Szilikagél HF, UV254 , R f '- 0,50. 5. példa 10 7-Klór-l,3-dihidro-3-0-(2'-hidroxietil)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 10 g (32,8 mmól) 3,7-diklór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont keverés közben, 40 C°-ra elő-15 melegített, 20 ml etándiol-l,2-be lassan beadagolunk. A reakcióelegyet 15 percig 40 C°-on tovább keverjük, majd szobahőmérsékleten 2-3 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyhez ezután 100 ml vizet adunk és 3 X 50 ml kloroformmal extraháljuk, amikor kevés kristály válik 20 ki. A szerves fázist 60 ml vízzel mossuk, a rétegeket elválasztjuk és a kloroformos oldatot előzetes szárítás nélkül bepároljuk. A sárga kristályos maradékot 80 ml 96%-os etanollal az etanol forrási hőmérsékletére melegítjük és ezután 24 óra hosszat hűtőszekrényben állni 25 hagyjuk. A csapadékot szűrjük, etanollal és éterrel mossuk. Kitermelés: 7-8 g (az elméleti 65—75%-a); olvadáspont: 208—210 C°. A terméket 96%-os etanolból, vagy kloroformból petroléterrel (1 : 2) kicsapva 210—212 C°-on olvadó anyagot kapunk. 30 Elemzési eredmény C17H 15 C1N 2 0 3 (mólsúly: 330,763) összegképletre: számított: C =61,72%; H =4,57%; N =8,47%; mért: C =62,00%; H =4,68%; N =8,21%. Az anyag kloroformban, metanolban és etanolban 35 oldódik. Etilacetátban, acetonban és benzolban gyengén oldódik. Vízben, éterben és petroléterben nem oldódik. Vékonyréteg-kromatográfia: benzol-aceton (1 : 2), Szilikagél HF, UV254 , R f -0,30. 6. példa 7-Klór-l ,3-dihidro-3-0- (2' -hidroxietil) -5- (orto-klór-45 fenol) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on Az 5. példa eljárása szerint 10 g 3,7-diklór-l,3-dihidro-5-(orto-klórfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on kiindulási anyagból 8-9 g terméket kapunk; olvadáspont: 221—223 C°. Az anyagot az 5. példában leírt el-50 járás szerint átkristályosítjuk; olvadáspont: 225—226 C°. 7. példa 55 7-Klór-l-tnetil-3-[oxi-(2',3'-izopropilidéndioxi)-pro-pü}-l ,3-dihidro-3-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 20 g (62,6 mmól) 3,7-diklór-l-metil-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont keverés közben, 70 C°-ra melegí-60 lett 40 ml izopropilidén-glicerinbe (forráspont: 83—84 Cc /13 Hgmm) lassan beadagolunkl. A narancssárga viszkózus oldatot szobahőmérsékleten 4 óra hosszag állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk és 5 X 50 ml koroformmal extrahálunk. A kloroformos 65 oldatot 100 ml vízzel mossuk, majd 2 óra hosszat víz-3
