166367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(heteroaril-metil)-6-dezoxi-normorfin- és -norkodein-származékok előállítására

9 166367 10 választjuk a tetrahidrofurános felső fázist; és vákuumban bepároljuk. A vizes fázist háromszor 80—80 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos kivonatokban feloldjuk a tetrahidrofurános oldat bepárlási maradékát, és a kloroformos oldatot 100 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton való szárítás után vákuumban bépároljuk. A kapott 1,6 g maradékot alumíniumoxidon való kromatografálással tisztítjuk. Evégből a nyers N-furfuril-7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodein minél töményebb kloroformos oldatát 40 g alumíniumoxidot (III aktivitású, semleges) tartalmazó oszlopra visszük, és az oszlopot kloroformmal eluáljuk. Vékonyréteg-kromatográfiai ellenőrzés után a tiszta anyagokat tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A bázist a szokásos módon átalakítjuk hidrokloriddá. Kitermelés: 1,35 g. Olvadáspontja 233—235° (metanolos oldatból éterrel kicsapva). 22. példa N^Furfuril-7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodein-hidroklorid [az ej eljárásváltozat szerint N-(2-furil-tiokarbonil)-7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodein-metojodid redukálásával] a) N- (2-furil-tiokarbonil) -7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodein-metojodid 6,4 g N-2-furil-tiokarbonil)-7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodein (készül a 21. példa b) szakasza szerint) 100 ml vízmentes acetonnal készült oldatát 14,2 g (0,1 mól) metiljodiddal visszafolyatás közben forraljuk. Körülbelül 2 óra múlva a reakciótermék kristályos formában kezd el kiválni. A reakciókeveréket lehűtjük, 250 ml éterrel keverjük, és a kristályos terméket leszívatjuk. Kitermelés: 4,8 g. Olvadáspontja 146—150° (foszforpentoxidon szárítva). b) N-Furfuril-7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodein-hidroklorid Az a) szakasz szerint kapott metojodidot részletekben hozzáadjuk 1,85 g nátriumbórhidrid, 36 ml etanol és 18 ml víz keverékéhez. Eközben a hőmérséklet 45°-ra emelkedik. A reakció teljes befejezésére az oldatot még 1 órán át keverjük. Ezután óvatosan hozzácsepegtetünk 45 ml 2 n sósavat, és 15 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és háromszor 100—100 ml kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A 3,2 g cím szerinti maradék a 21. példa c) szakaszával analóg módon oszlopkromatografálással tisztítható, és hidrokloriddá átalakítható. Kitermelés: 2,6 g. Olvadáspontja 233—235°. 23. példa N- (5-Metil-furfuril) -6-dezoxi-norkodein (a d) eljárás szerint) 2,3 g (7,5 mmól) dezoxi-norkodein-hidroklorid 100 ml 50/o-os ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 0,83 g 30%-os vizes formaldehidoldatot és 0,68 g (8,3 mmól) 5-metil-furánt, és a keveréket 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután ammóniumhidroxiddal meg-Iúgosítjuk, és háromszor 70—70 ml kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt nyers reakcióterméket kromatografálással a 21. példa c) szakaszával 5 analóg módon tisztítjuk. Kitermelés: 1,6 g. Olvadáspontja 140—141°. 24. példa 10 N- (3-Furil-metil) -7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodein-hidroklorid 500 mg (1,3 mmól) N-(3-furil-metil)-6-dezoxi-norkodein-hidrokloridot (a 19. példa terméke) 60 ml metanolban oldunk, és 0,5 g 5%-os palládiumszén jelenlétében 15 atmoszferikus nyomáson 20°-on hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a hidrogénezést abbahagyjuk, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a metanolos oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonnal kicsapjuk, és acetonitril-éter-elegyből 20 átkristályosítjuk. Kitermelés: 310 mg. Olvadáspontja: 225—228°. 25. példa 25 N- (3-Tienil-metil) -7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodein-maleinát N-(3-Tienil-metil)-nordezomorfint éterben díazometánnal reagáltatva N-(3-tienil-metil)-7,8-dihidro-6-dez-oxi-norkodeint kapunk 88% kitermeléssel. A vegyületet 30 a 3. példával analóg módon a maleináttá alakíthatjuk át. Olvadáspontja 180—182°. I 26. példa 3 5

N-f (-Metil-3-furil) -metil]-nordezomorfin N-[(2-Metil-3-furil)-metil]-0-acetil-nordezomorfint alkoholos káliumhidroxid-oldatban melegítve a címszerinti vegyületet kapjuk 82% kitermeléssel. A bázis 166°-on olvad. 40 B) Példák készítmények előállítására A) példa 45 Tabletták N-(3-Furil-metil)-nordezomorfin-hidroklorid 50 mg tejcukor 95 mg kukoricakeményítő 45 mg kolloid kovasav 2 mg 50 oldható keményítő 5 mg magnéziumsztearát 3 mg összesen: 200 mg Előállítás: A hatóanyagot a segédanyagok egy részével össze-55 keverve az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk. A granulátumhoz szárítása után hozzákeverjük a többi segédanyagot, és a keveréket tablettákká sajtoljuk. Minden tabletta 50 mg hatóanyagot tartalmaz. 60 fij példa Drazsék N-(3-Tienil-metil)-7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodein-maleinát 75 mg 65 tejcukor 100 mg 5