166367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(heteroaril-metil)-6-dezoxi-normorfin- és -norkodein-származékok előállítására

166367 8 olvadékot lehűlése után vízben oldjuk, az oldathoz 20 g nátriumkarbonátot adunk, és a piridint vízgőzdesztillációval eltávolítjuk. Ezután lehűtjük az anyagot, a maradékot metilénkloridban oldjuk, és a nátriumszulfáton szárított metilénkloridos oldatot bepároljuk. Kiterme- 5 lés: 1,9 g. A szokásos módon előállított hidrokloridot ezután alkohol-aceton-elegyből, majd vízből átkristályosítjuk. A kapott monohidrát 190° felett bomlik. 5. példa 10 N- (2-Tienil-metil) -norde zomorfin-hidroklorid 5,14 g (0,02 mól) nordezomorfint 2 g (0,04 mól) 98%os hangyasawal 150°-os olajfürdőben körülbelül 15 perc alatt homogén olvadékká keverünk. Ezután 2,5 g 15 (0,022 mól) 2-tiofén-aldehidet adunk hozzá, és a reakciókeveréket 150°-on visszafolyatás közben még 30 percig keverjük. Lehűlés után a gyantát híg metánszulfonsawal kezeljük, a savas oldatot a feloldatlan részekről dekantáljuk, és éterrel kirázzuk. A vizes fázist 20 aktív szénnel kezeljük, ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és a bázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 1,72 g N-(2-tienil-metil)-nordezomorfinhoz jutunk. A hidroklorid előállítására a bázist acetonban oldjuk, és az oldathoz metanolos hidrogénkloridot adunk enyhe savas reakcióig. A kivált kristályokat butanon-etilacetát-elegyből, majd vízből aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. A kapott monohidrát 190° fölött bomlik. 6. példa N-[2-Metil-3-furil-metit]-0-acetil-nordezomorfin N-[2-Metil-3-furil-metil]-nordezornorfin piridinben ecetsavanhidriddel történő reagáltatása után kapjuk a cím szerinti vegyületet. Hidrokloridja 185—187°-on olvad. A fent leírt eljárásváltozatok szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: A) 7,8 Dihidro-6-dezoxi-normorfinok és -kodeinok Példa R R' Sóképző sav Olvadáspont, C° 7. H 2-furil-metil (bázis) 166—167 8. H 2-metil-3-furil-metil (bázis) 165—167,5 9. —CO—CH3 2-furil-metil HOOC—CH II HC—COOH 128—131, bomlik HOOC—CH II HC—COOH 10. -CH3 2-furil-metil HCl 233—235, bomlik 11. -CH3 3-furil-metil HCl 225—228 12. -CH3 3-metil-2-furil-metil HCl 220—223 13. -CH3 3-metil-2-furil-metil B) 6-Dezoxi-normorfinok és kodeinok HCl 207—209, bomlik 14. H 3-metil-2-furil-metil (bázis) 147—149 15. H 2-metil-3-furil-metil HCl 240—242 16. H 2-furil-metil (bázis) 196—198 17. H 2-furil-metil HCl • CJJHJOH 190 18. -CH3 2-furil-metil HCl 221—223 19. -CH3 3-furil-metil HCl 232—234 20. -CH3 3-metil -2-furil-metil HCl 213—214, bomlik 21. példa N-Furfuril-7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodein-hidroklorid (a b) eljárásváltozat szerint a tioamid redukálásával a) N-(2-Furoil)-7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodein 50 6,16 g (0,02 mól) 7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodein-hidrokloridot 150 ml metanolban oldunk, hozzáadjuk 5,2 g káliumkarbonát 8 ml vízzel készített oldatát, és 20°on való keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 2,6 g (0,022 mól) furán-2-karbonsavkloridot. Az 55 oldatot még 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml kloroformmal és 100 ml vízzel kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, egymás után 50 ml 2 n sósavval és kétszer 70—70 ml vízzel kirázzuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban 60 bepároljuk. 8,2 g terméket kapunk. b) N- (2-Furil-tiokarbonil-7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodein Az előző reakciólépés termékét 100 ml vízmentes piridinben oldjuk, és az oldatot 5 g foszforpentaszulfid 65 hozzáadása után 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékhoz 200 ml kloroformot és 100 ml vizet adunk. A vizes fázist kétszer 50—50 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatot jég jelenlétében 100 ml 2 n sósavval kirázzuk, majd többször vízzel mossuk. Nátriumszulfáton történő szárítás után az oldatot rotációs bepárlóban vákuumbán bepároljuk. Kitermelés: 8,95 g. c)N-Furfuril-7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodem-hidro~ klorid 2,5 g b) szakasz szerint kapott reakcióterméket 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot keverés és jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 0,5 g lítiumalumíniumhidrid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához, majd a reakciókeveréket egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután ismét jéggel hűtve, keverés közben hozzácsepegtetünk 4 ml vizet, majd hozzáadunk 140 ml telített diammóniumtartarát-oldatot. Erős rázás után választótölcsérben le-4