166366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-karboxi-4-oxo-4H, 10H-benzo(b) pirano(4,3-g)benzo(c)piránok előállítására
3 166366 4 dimetilacetiléndikarbonsavval történő reagáltatásával juthatunk. A fent megadott eljárás szerint például a következő termékek állíthatók elő, adott esetben sóik alakjában: 2-karboxi-4-oxo-4H,10H-benzo[b]pirano[4,3-g]benzo[c]pirán, 2-karboxi-4-oxo-10,10-dimetil-4H,lOH-benzo[b]pirano[4,3 -g]benzo[c]pirán, 2-karboxi-4-oxo-8-fluor-10,10-dimetil-4H,lOH-benzo[b]pirano[4,3 -g]benzo[c]pirán, 2-karboxi-4-oxo-8-klór-l 0,10-dimetil-4H, 1 OH-benzo[b]pirano[4,3-g]benzo[c]pirán, 2-karboxi-4-oxo-7-klór-10,10-dimetil-4H, lOH-benzo[b]pirano[4,3 -g]benzo[c]pirán, 2-karboxi-4-oxo-8-metoxi-10,10-dimetil-4H,lOH-benzo[b]pirano[4,3-g]benzo[c]pirán, 2-karboxi-4-oxo-7,8-dimetoxi-10,10-dimetil-4H,lOH-benzo[b]pirano[4,3-g]benzo[c]pirán, 2-karboxi-4-oxo-7,9-dimetoxi-10,10-dimetil-4H,lOH-benzo[b]pirano[4,3-g]benzo[c]pirán, 2-karboxi-4-oxo-10,10-di-n-butil-4H,lOH-benzo[b]pirano[4,3-g]benzo[c]pirán, 2-karboxi-4-oxo-7-bróm-8-metoxi-10,10-dimetil-4H,10H-benzo[b]pirano[4,3-g]benzo[c]pirán, 2-karboxi-4-oxo-5,10,10-trimeíil-4H,lOH-benzo[b]pirano[4,3-g]benzo[c]pirán, 2-karboxi-4-oxo-8-nitro-10,10-dimetil-4H,lOH-benzo[b]pirano[4,3-g]benzo[c]pirán, 2-karboxi-4-oxo-8-szulfo-10,10-dimetil-4H,lOH-benzo[b]pirano[4,3-g]benzo[c]pirán. Az új vegyületeknek, különösen a 2-karboxi-4-oxo-10,10-dimetil-4H, 10H-benzo[b]pirano[4,3-g]benzo[c]piránnak, kiváló allergiaelleni hatásuk van, és egyértelműen felülmúlják e téren az ismert l,3-bisz-(2-karboxikromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-propánt. Különösen feltűnő, hogy az allergiás reakciókat gátló hatás már lényegesen kisebb adagok esetében megnyilvánul, mint az ismert vegyületnél. Az allergia elleni hatást patkányokon az úgynevezett PCA-teszttel (passive cutaneous anaphylaxis-test) mértük. Ennél a patkány bőrét különböző hígítású (hígítatlan, 1 : 3, 1 : 9, 1 : 27 stb.) intradermális injekciók segítségével tojásalbuminantiszérummal szenzibilizáljuk. Egy nappal később az állatok intravénásán tojásalbumint kapnak Evans-kék oldatban. A kék elszíneződés nagyságának mérésével megállapítjuk a PCA-titert. A vizsgálandó vegyületeket különböző koncentrációkban Evans-kék oldattal együtt intravénásán adjuk be. Minden patkány 5 mg tojásalbumint kap Evans-kék steril vizes nátriumklorid oldattal készült 0,25%-os oldatának 1 ml-ében oldva. A színezőanyag és a vizsgálandó anyag beadása után 25—30 perccel az állatokat leölve mérjük a bőr belső felületének kék elszíneződését mm2 -ben. A PCA-titer annak a szérumhígításnak a reciprok értéke, amelynél legalább 5 mm átmérőjű kék elszíneződés még éppen észrevehető. A PCA-titer csökkenése az allergiás reakciók gátlásának mértéke, ez eset-5 ben albuminnal szemben. A következő táblázat mutatja az új 2-karboxi-4-oxo-10,10-dimetil-4H, 10H-benzo[b]pirano[4,3-g]benzo[c]piránnak az l-3-bisz-(2-karboxikromon-5-il-oxi)-2-hidroxipropánt felülmúló hatását. 10 A találmány szerinti vegyületek ennélfogva allergiás asztma, szénanátha, csalánkiütés, különféle ekcémák, atopikus dermatitiszek és már allergiás betegségek esetében alkalmazhatók. A terápiában való alkalmazásra a találmány szerint 15 készült hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti töltő-és hordozóanyagokkal, hígító-, szétesést elősegítő-, kötő-, csúsztató- és sűrítőszerekkel, oldószerekkel, illetve oldásközvetítőkkel vagy depóhatás eléréséhez szükséges szerekkel keverjük enterális vagy parenterális alkal-20 mázasra. Gyógyszerformákként tabletták, drazsék, pilulák, kapszulák, oldatok, szuszpenziók, kenőcsök, hintőporok, tinktúrák, injekciós oldatok vagy aeroszolok jönnek figyelembe, amelyekhez az új hatóanyagok mellett még tartósító- vagy stabilizálószerek, emulgeátorok, 25 pufferanyagok stb. adhatók. A gyógyszerformákat általában adagonként 5—50 mg mennyiségben kell parenterális és inhalációs alkalmazásra vagy 50—500 mg mennyiségben perorális alkalmazásra kikészíteni. A következő példák mutatják a találmány gyakorlati 30 megvalósítását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 35 1. példa 2-Karboxi-4-oxo-4H,10H-benzo[b]pirano[4,3-g]benzofcjpirán 40 3,8 g (0,016 mól) 2-acetil-3-hidroxi-6H-dibenzo[b,d]piránnak (op. 128—130°) 4,3 g (0,029 mól) dietiloxalát és 60 ml etanol elegyével készült szuszpenzióját 55°-on egyszerre belekeverjük 3,3 g (0,145 mól) nátriumból 60 ml etanollal készült oldatba. A reakciókeveréket 90 45 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd 15°-ra hűtjük. A szilárd nyers kondenzációs terméket szűréssel elválasztjuk, majd szárítjuk, és 53 ml ecetsav és 20 ml tömény sósav elegyében 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 50 és szűrjük. A nyers terméket telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatban oldva és 2 n sósavval kicsapva tisztítjuk, majd kétszer vizes dimetilszulfoxidból átkristályosítjuk. 2,6 g címben megnevezett vegyületet kapunk. Olvadás-55 pontja 309—311°. Vegyület A PCA-titer csökkenése Vegyület 0,5 mg 1 l,0mg 5,0 mg 10,0 mg (i.v.) l,3-bisz-(2-karboxikromon-5-il-oxi)-2-hidroxipropán 2-karboxi-4-oxo-10,10-dimetil-4H, 10H-benzo[b]pirano[4,3-g] benzo[c]pirán 25 20 71 60 89 90
