166357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin- poliészterek és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
3 166357 4 d) valamely (II) általános képletű ß-ketokarbonsav-észtert — ahol R1 és R 2 jelentése a fenti — valamely (VII) általános képletű enaminnal — ahol R, R3 és R 4 jelentése a fenti — és valamely (IX) általános képletű aldehiddel — ahol X jelentése a fenti — adott esetben valamilyen közömbös szerves oldószer jelenlétében 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy e) abban az esetben, hogy R1 R 4 -gyel és R 2 R 3 -mal azonos jelentésű, két rész (VI) általános képletű ß-ketokarbonsav-észtert — ahol R3 és R 4 jelentése a fenti — egy rész (III) általános képletű aminnal — ahol R jelentése a fenti — vagy annak sójával és egy rész (IX) általános képletű aldehiddel — ahol X jelentése a fenti — adott esetben valamilyen közömbös szerves oldószer jelenlétében 20 és 150 CC közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A találmány szerinti dihidropiridin-poliészterek erős hatást fejtenek ki a szívkoszorúérre. A vegyületeket elszappanosítás útján a szintén hatásos, mono- vagy dikarbonsavakká, ezeket pedig vízben oldható sóikká alakíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek tehát gazdagítják a farmakológiát. Ha kiindulási anyagként 3-metöxibenzilidén-acetondikarbonsav-dimetilésztert, acetecetsav-metilésztert és metilamint (illetve metilaminokrotonsav-metilésztert) alkalmazunk, az a) eljárás változat reakcióját az A) reakcióvázlattal írhatjuk le. Ha kiindulási anyagként 2-klórbenzilidén-acetecetsav-etilésztert, acetondikarbonsav-dietilésztert és ammóniát (illetve ß-iminoglutarsav-dietilesztert) alkalmazunk, a b) eljárásváltozat reakcióját a B) reakcióvázlattal írhatjuk le. Ha kiindulási anyagként 4-etilmerkaptobenzaldehidet, oxalecetsav-dietilésztert és ß-aminokrotonsav-propilésztert alkalmazunk, a c) eljárásváltozat reakciója a C) képletrajz szerint megy végbe. Ha kiindulási anyagként 3-cián-benzaldehidet, iminoborostyánkősav-dietilésztert és oxalecetsav-dimetilésztert alkalmazunk, a d) eljárásváltozat reakcióját a D) reakcióvázlattal írhatjuk le. Ha az e) eljárásváltozatban kiindulási anyagként 3-nitro-benzaldehidet, 2 rész acetondikarbonsav-dietilésztert és ammóniát alkalmazunk, a reakciót az EJ reakcióvázlattal írhatjuk le. A (II) általános képletben R1 előnyösen hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos, főleg 1—2 szénatomos alkilcsoportot vagy egy —(CH2 ) n COOR 5 általános képletű csoportot jelent, ahol R5 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent és n jelentése 0, 1. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható ß-ketokarbonsav-észterek ismertek, illetve ismert eljárások szerint állíthatók elő (Pohl, Schmidt: 2 351 366 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A (II) általános képletű vegyületek példáiként az alábbiakat soroljuk fel: Formilecetsav-etilészter, formilecetsav-butilészter, acetecetsav-metilészter, acetecetsav-etilészter, acetecetsav-propilészter, acetecetsav-izopropilészter, acetecetsav-butilészter, acetecetsav-terc-butilészter, oxálecetsav-dimetilészter, oxálecetsav-dietilészter, oxálecetsav-izopropilészter, acetondikarbonsav-dimetilészter, acetondikarbonsav-dietilészter, acetonkarbonsav-dibutilészter. A (III) általános képletben R hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomos, előnyösen legfeljebb 3 szénatomos alkil-csoportot jelent. A (III) általános képletű aminők ismertek. Példáiként az alábbiakat nevezzük meg: ammónia, metilamin, etilamin, propilamin, butilamin, izopropilamin, izobutilamin. 5 A (IV) általános képletben R, R1 és R 2 előnyös jelentése a (II) és (III) általános képleteknél már elmondottakkal egyezik. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható enamin-ß-ketokarbonil-vegyületek ismertek, illetve ismert el-10 járások szerint a megfelelő ß-diketo-vegyületekbol állíthatók elő [Cope A.C.: J.A.C.S. 67, 1017 (1945)]. Példaként az alábbiakat soroljuk fel: ß-aminokrotonsav-metileszter, ß-aminokrotonsav-ettlészter, ß-aminokrotonsav-izopropileszter, ß-amino-15 kiotonsav-butilészter, ß-aminokrotonsav-terc-butileszerr, ß-amino-ß-etilakrilsav-etileszter, iminoborostyánkősav-dimetilészter, iminoborostyánkősav-dietilészter, iminoborostyánkősav-dipropilészter, iminoborostyánkősav-dibutilészter, ß-iminoglutarsav-dimetileszter, ß-imi-20 noglutársav-dietilészter, ß-iminoadipinsav-dimetileszter, ß-iminoadipinsav-diizopropileszter, ß-metilaminkroton-sav-metilészter, ß-etilaminokrotonsav-etileszter, ß-metiliminoglutársav-dietilészter. Az (V) általános képletben R3 legfeljebb 4 szénatomos, 25 adott esetben elágazó szénláncú alkilcsoportot, R1 előnyösen egy —(CH2 )„COOR 5 általános képletű csoportot jelent, ahol R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, n jelentése 0 vagy 1. X az (V) általános képletben előnyösen fenilcsoport, amely adott 30 esetben szubsztituálva is lehet. A fenilcsoport szubsztituenseiként az alábbiak jöhetnek szóba: 1—2 nitrocsoport, előnyösen 1 nitrocsoport; azidocsoport, 1—2 trifiuormetilcsoport, főleg egy trifluormetilcsoport; —S-alkil-csoport, ahol az alkilrész 1—4 szénatomot tar-35 talmaz; továbbá, 1—3 alkoxicsoport, 1—2 fenilcsoport, klór- vagy brómatomok. Az X szubsztituensként szereplő fenilcsoportnak maximálisan három szubsztituense lehet. X jelentése az (V) általános képletben továbbá piridil-, naftil-, továbbá előnyösen benzil-, ß-fenetil-40 vagy sztirilcsoport lehet. Az (V) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert eljárások szerint állíthatók elő [Org. Reactions XV. 204, (1967)]. Példaként az alábbiakat soroljuk fel: benzilidénoxálecetsav-dimetilészter, 2-nitrobenzilidén-45 oxálecetsav-dietilészter, 3-nitrobenzilidénoxálecetsav-dietilészter, 3,4-dioximetilbenzilidénoxálecetsav-dimetilészter, 3,4,5-trimetoxibenzilidénoxálecetsav-diizopropilészter, 2-metilmerkaptobenzilidénoxálecetsav-dipropilészter, 2-trifluormetilbenzilidénoxálecetsav-dietilészter, 50 3-trifiuormetilbenzilidénoxáldiecetsav-dimetilészter, 2-klórbenzilidénoxálecetsav-propilészter, 3-klórbenzilidénoxálecetsav-di-butilészter, 3-etoxibenzilidénoxálecetsavmetilészter, 3-azidobenzilidénoxálecetsav-etilészter, 4-nitrobenziliden-ß-ketoglutarsav-dimetileszter, 4-metoxi-55 benziliden-ß-ketoglutarsav-dietileszter. A (VI) és (VII) általános képletekben R, R3 és R 4 előnyös jelentése a (III), illetve (V) általános képletnél megadott előnyös jelentéssel egyezik. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (VI) 60 általános képletű ß-ketokarbonsav-eszterek, valamint a (VII) általános képletű enamino-ß-ketokarbonsav-észterek ismertek, illetve a (II) és (IV) általános képlet esetén megadottak szerint állíthatók elő. Az alkalmazható vegyületek példáiként az alábbiakat soroljuk fel: 65 ß-dikarbonil-vegyületek: 2
