166357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin- poliészterek és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
5 166357 6 oxálecetsav-dimetilészter, oxálecetsav-dietilészter, ocálecetsav-izopropilészter, acetondikarbonsav-dimetilészter, acetondikarbonsav-dietilészter, acetondikarbonsav-dibutilészter, imino-dikarbonsavdiészterek: iminoborostyánkősav-dimetilészter, iminoborostyánkősav-dietilészter, iminoborostyánkősav-dipropilészter, iminoborostyánkősav-dibutilészter, ß-iminoglutarsav-dimetilészter, ß-iminoglutarsav-dietileszter, ß-iminoadipinsav-dimetilészter, °-iminoadipinsav-diizopropilészter, metiliminoborostyánkősav-diizopropilészter, etiliminoborostyánkősav-dietilészter, ß-izopropilimiglutarsav- dipropilészter. A (VIII) általános képletben R1, R 2 és X előnyös jelentése a (II) és (V) általános képleteknél elmondottal egyezik. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (IX) általános képletű aldehidek ismertek, illetve ismert eljárások szerint állíthatók elő [Mosettig E.: Org. Reactions VIII, 218 (1954)]. Hígítószerként bármely közömbös szerves oldószert vagy vizet alkalmazhatunk. Szerves oldószerként előnyösen alkoholokat, így etanolt, metanolt, izopropanolt, étereket, például dioxánt, dietilétert, továbbá jégecetet, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, acetonitrilt vagy piridint használunk. A reakcióelegy hőmérsékletét széles határokon belül változtathatjuk. Általában 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján reagáltatjuk a komponeneseket. A reagáltatást légköri nyomáson vagy emelt nyomáson végezhetjük, általában légköri nyomást alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban a reagáló anyagokat mintegy ekvimoláris mennyiségekben alkalmazzuk csupán az amint, illetve annak sóját adagoljuk 1-2 mol feleslegben. Az 1,4-dihidropiridin-monokarbonsavakat, illettve az 1,4-dihirodpiridin-dikarbonsavakat (például R5 =H) a megfelelő észterek bázikus vagy savas hidrolizálása útján állítjuk elő. Az új vegyületek gyógyszerkészítményekben főleg a vérkeringést befolyásoló hatóanyagként alkalmazhatók. A vegyületek szabad sav alakjában bázisokkal vízben oldható sókat képeznek, amelyek az oldást segítő anyagok nélkül készíthetők ki. Az új vegyületeknek széles és sokoldalú farmakológiai hatásspektrumuk van. Állatkísérletekben főleg az alábbi hatásokat sikerült kimutatni. 1. A vegyületek parenterális, orális vagy perlinguális adagolás esetén észrevehető és tartós koszorúértágító hatást fejtenek ki. Ezt a hatást az egyidejűleg fellépő, nitrit-szerű, a szívet tehermentesítő effektus még fokozza. A vegyületek befolyásolják a szív anyagcseréjét energiamegtakarítás értelmében. 2. A találmány szerinti vegyületek normotónikus és hipertónikus állatoknál csökkentik a vérnyomást. 3. A vegyületek a szíven belül az ingerképző- és -továbbítórendszer ingerelhetőségét csökkentik, így terápiai dózisok beadása esetén antifibrilláns (szívpitvarremegés elleni) hatás mutatható ki. 4. A véredények sima izomzatának túnusa a vegyületek hatására erősen csökken. A véredényekre gyakorolt görcsoldó hatás az egész véredény-rendszerben felléphet, de korlátozódhat is, többé-kevésbé elszigetelt területekre, például a központi idegrendszerre. 5. A vegyületek erős izomgörcsoldó hatással rendelkeznek. Ez a hatás különösen a gyomor, a bélrendszer, 5 a kiválasztó szervek és a légzőszervek sima izomzata esetén érvényesül. 6. A vegyületek a vér koleszterin- illetve lipid-szintjét befolyásolják. Az új hatóanyagokat ismert módon szokásos készít-10 menyekké, így tablettákká, kapszulákká, pirulákká, szemcsékké, aeroszollá, szörpökké, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká alakíthatjuk, amihez közömbös, nem toxikus és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat vagy oldószereket használunk. A készítmények a 15 hatóanyagokat 0,5—90 súly% mennyiségben tartalmazs*** s hatják, hogy különböző dózisokat lehessen beállítani. A készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szereket alkalmazva hordozó és/vagy vivő-20 anyagokkal összekeverjük. Ha hígítószerként vizet használunk, adott esetben szerves segédoldószereket is alkalmazhatunk. A segédanyagok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: Víz, nem toxikus szerves oldószerek, például paraf-25 finok (kőolajfrakciók), növényi eredetű olajok (például földimogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol), szilárd halmazállapotú hordozóanyagok, így természetes kőlisztek (kaolin, agyagföld, talkum, kréta), 30 szintetikus kőlisztek (nagydiszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például nyers-, tej-, szőlőcukor), emulgeálószerek, így nemionos és anionos emulgeátorok (például polioxietilén-zsírsavészter, polioxietilén-zsíralkoholéter, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergáló-35 szerek (pl. lignin, szulfitszennylúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és csúsztatószerek (például magnéziumsztearát, talkum, sztearinsav és nátriumlaurilszulfát). A gyógyszerkészítményeket szokásos módon, elő-40 nyösen orálisan vagy perenterálisan, főleg perlinguálisan vagy intravénásán adjuk be. Orális alkalmazás esetén a tabletták a felsorolt hordozóanyagokon kívül természetesen még egyéb adalékanyagokat, például nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot, dikalciumfoszfátot, kemé-45 nyítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint stb. tartalmazhatnak. A tablettázás során csúsztató szereket, így magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot alkalmazhatunk. Orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és/vagy elixírek esetén a hatóanyagokhoz 50 ízesítő vagy színesítő anyagokat is adhatunk. Parenterális alkalmazásra a hatóanyagokat megfelelő folyékony vivőanyagokkal oldattá alakíthatjuk. Napi dózisnak intravénás beadás esetén általában 0,005—10 mg/kg testsúly, előnyösen 0,02—5 mg/kg 55 testsúly, orális beadás esetén 0,1—50 mg/kg, előnyösen 1—30 mg/kg a megfelelő adag. Adott esetben azonban szükségesnek bizonyulhat, hogy a fenti értékektől eltérjünk, ami a kísérleti állat testsúlyától, az alkalmazás módjától, az állat fajtájától, a készítmény kikészítési 60 módjától, a beadás időpontjától és gyakoriságától, valamint az alany egyéni tűrőképességétől függ. így például bizonyos esetekben kielégítő az említett dózisoknál kisebb mennyiség beadása, míg más esetekben az említett felső határt átlépni szükséges. Nagyobb mennyiségek 65 beadása esetén ajánlatos a dózist napi többszöri beadás-3
