166354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4- dihidro-piridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 166354 6 R5 előnyösen hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, nitro-csoportot vagy halogénatomot, így fluor-, bróm- vagy klóratomot jelent. 5 A találmány szerinti eljárásban alkalmazható V általános képletű ilidén-karbonid-vegyületek nem ismertek, azonban az ismert eljárásokkal előállíthatók [Org. Reactions KV, 204 ff. (1967)]. Példaképpen megnevezzük az alábbi iliden-ß-karbo- 10 nil-vegyületeket: 4-(ß-dietilaminoetoxi)-benziliden-acetecetsavmetileszter, 3-(ß-dietilaminoetilamino)-benziliden-acetecetsavizopropilészter, 2-(metoxikarbonil-metoxi)-benzilidén-acetecetsavetilészter, 4-(etoxikarbonil-dimetilmetoxi)- 15 -benziliden-acetecetsav-ß-etoxietileszter. A VI és VII általános képletben R3 és R 4 jelentése megegyezik R1 és R 2 fenti jelentésével. AIX általános képletben R, R5, A, B és n a fenti jelentésű. 20j A IX általános képletű aldehidek részben ismertek vagy ismert módon, adott esetben több lépésben állíthatók elő [E. Mosettig, Org. Reactions VIII, 218 ff (1954)]. Példaképpen megnevezzük az alábbi vegyületeket: |25 Benzaldehidek: 2-, 3- vagy 4-formilfenoxiecetsavetilészter, 3-metoxi-4-formilfenoxiecetsavmetilészter, 2-, 3-vagy 4-formilfenoxi-n-vajsavetilészter, 2-nitro-4-formilfenoxiecetsavbutilészter, 2-(y-dietilamino-n-propoxi)-benzaldehid, 4-(y-dipropilamino-ß-hidroxi-propoxi)- 30 -benzaldehid, 3-formilfenoxipropionsavmetilészter, 2-(y-metilaminopropilamino)-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4--formilfenoxiecetsavizopropilészter, 3-formilfenoxiecetsavpropilészter, 4-formilfenoxiecetsav-terc-butilészter, 2--formil-6-izopropil-fenoxiecetsaviropilészter, 2-formil-4- 35 -klór-fenoxiecetsavmetilészter,2-formil-4,6-diklórfenoxiecetsavetilészter, 2-formil-4-amino-fenoxiecetsavetilészter, 2-formil-4-acetamino-fenoxiecetsavetilészter, 2-, 3-vagy 4-formilfenoxi-oc-propionsavetilészter, 2-, 3- vagy 4-formilfenoxiizovajsavetilészter, 2-, 3- vagy 4-formil- 40 -fenoxiizovajsavpropilészter, 3-metoxi-4-formil-fenoxiizovajsavetilészter, 3-formil-6-nitro-fenoxiizovajsavmetilészter. A X és XII általános képletben R, R1, R 2 , R 3 , R 4 és R5 , valamint A a fenti jelentésű és Z valamely kicserél- 45 hető helyettesítőt, így klór- vagy brómatomot vagy alkoxicsoportot jelent. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható X és XII általános képletű 1,4-dihidropiridinek már ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő [Hantzsch: |50| Liebige Ann. Chem. 215, 1 (1882), 1 923 990 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat]. Az 1,4-dihidropiridinek példáiként megnevezzük az alábbiakat: 2,6-dimetil-4(3'-oxifenil)-l,4-dihidropiridin- |55 -3,5-dikarbonsavdimetilészter, 1,2,6-trimetil-4-[4'-(2,3--epoxi-prop-l-oxi)-fenil]-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-di-(ß-metoxi)-etileszter, l-izopropil-2,6-dietil-4-(3'-nitro-4'-brómfenil)-l,4-dihidropiridin-3-karbonsav-metilészter-5-karbonsav-izopropilészter, 1,2,6-tri- 60 metil-4-(4'-merkaptofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavdibutílészter, 2,6-dipropiI-4-[4'-(Y-dietiiammo-ß-oxo-n-prop-l-oxi)-fenil]-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavdietilésztér, 2,6-dimetil-3'-nitro-6'-metoxifenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-diizopropilészter, 65 2,6-dimetil-4-(3 '-nitro-4'-l ,2-epoxi-prop-1 -oxi)-fenil-1,4--dihidropiridin-3,5-dikarbonsavdimetilészter. A reakció során hígítószerként a víz és az összes közömbös szerves oldószer szóba jön. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, így etanol, metanol, izopropanol, éterek, így dioxán, dietiléter vagy jégecet, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, acetonitril és piridin. A reakcióelegy hőmérsékletét széles határokon belül változtathatjuk, általában körülbelül 20 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján végezzük a reakciót. A reakciót megvalósíthatjuk normál vagy megnövelt nyomáson, általában normál nyomáson végezzük. A találmány szerinti eljárás megvalósítása során a reakcióban résztvevő anyagokat körülbelül ekvimoláris mennyiségekben adagoljuk. Az alkalmazott amint, illetve annak sóját célszerűen 1—2 mól feleslegben adagoljuk. Az új hatóanyagok példáiként megnevezzük az alábbiakat: 2,6-dimetil-4-[3'-nitro-4'-/r-izopropilamino-ß-hidroxi-prop-1 -oxi/-fenil]-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavdimetilészter, 2,6-dietil-4-[3',5'-dimetoxi-4'-/Y-terc-butilamino-ß-hidroxi-prop-1 -oxi/-fenil]-1,4-dihidropiridin-3-karbonsavme-tilészter-5-karbonsavpropilészter, 2,6-dimetil-4-[3'-metil-4'-(szek-butoxikarbonilmetoxi)-fenil]-3,5-diaceto-1,4-dihidropiridin, l,2-dimetil-6-etil-4-[3'-klór-6'-)-oc-hidroxi-et-l-oxi]-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karbonsavetilészter-5-karbonsavmetilészter, 2,6-dimetil-4-[3'-izopropoxi-4'-(y-etilamiho-ß-hidroxi-prop-1 -oxi)-fenil]-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dibutilészter. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók, széles és sokoldalú farmakológiai hatásspektrumot mutatnak. Állatkísérletekben az alábbi főhatásokat mutattuk ki: 1. A vegyületek parenterális és orális, előnyösen perlinguális adagolás esetén jelentősen és hosszantartóan tágítják a koszorúereket. Ezt a koszorúerekre gyakorolt hatást egyidejűleg egy a nitritekhez hasonló, szívet tehermentesítő hatás erősíti. Az energiamegtakarítás értelmében befolyásolják, illetve megváltoztatják a szív anyagcseréjét. |2. A szíven belül csökkentik az ingerképző és ingervezető rendszer ingerelhetőségét, így terápiás adagban kimutatható antiflimmer-hatást eredményeznek. 3. A vegyületek ß-blokkolo tulajdonságokat mutatnak. 4. A vegyületek hatására erősen csökken a sima érizomzat tónusa. 5. A vegyületek csökkentik a normál vérnyomású és magas vérnyomású állatok vérnyomását, így vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. 6. A vegyületek erős izom-spazmolitikus hatásokat mutatnak, ezek a hatások a gyomor, emésztőrendszer, urogenitális rendszer és légzőrendszer sima izomzatán figyelhetők meg. 7. A vegyületek befolyásolják a vér koleszterin, illetve lipoidszintjét. | Az új vegyületeket a szokásos készítményekké alakíthatjuk ismert eljárások segítségével, így tablettákká, kapszulákká, drazsékká, pirulákká, szemcsékké, aéro-3
