166354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4- dihidro-piridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 166354 8 szolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká, közömbös, nem mérgező, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek alkalmazásával. A készítményben a vegyület koncentrációja körülbelül 0,5—90 súly% a keverék összsúlyára vonatkoztatva, azaz a hatóanyagnak olyan mennyiségben kell jelen lennie, amely a megadott alkalmazási szint eléréséhez szükséges. A készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal összekeverjük és adott esetben emulgálószereket és/ vagy diszpergálószereket is alkalmazunk, mimellett például, ha hígítószerként vizet használunk, adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk segédoldószerként. Segédanyagokként példaképpen megnevezzük az alábbiakat : víz, nem mérgező szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolajfrakciók), növényi olajok (például földimogyoró olaj, szezám olaj), alkohol (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol), szilárd hordozóanyagok, így például természetes kőlisztek (például kaolin, agyagföld, talkum, kréta), szintetikus kőlisztek (például nagy diszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgálószerek, így nem ionos és auinos emulgátorok (például polioxietilén-zsírsavészterek, polioxietilén-zsíralkoholéterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfit-szennylúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon) és tapadást gátló szerek (például magnéziumsztearát, talkum, sztearinsav és nátriumlaurilszulfát). Az alkalmazás a szokásos módon történik, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális alkalmazás esetén a tabletták a megnevezett hordozóanyagokon kívül adalékanyagokat is tartalmazhatnak, így nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot és dikalciumfoszfátot, különböző egyéb kiegészítő anyagokkal, így keményítőkkel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és hasonlókkal együtt. A tablettázáshoz használhatunk továbbá tapadást gátló szereket, így magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot. Orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és/ vagy elixírek esetén a hatóanyagokat a fentiekben megnevezett segédanyagokon kívül különböző ízjavító szerekkel vagy színező anyagokkal keverhetjük össze. Parenterális adagolás esetén a hatóanyagok oldatait alkalmas folyékony hordozóanyagokkal készíthetjük el. Jó eredmény elérése céljából az előnyös napi adag intravénás adagolás esetén általában körülbelül 0,01—10 mg/testsúly kg, előnyösen körülbelül 0,1—5 mg/testsúly kg és orális adagolás esetén a napi adag körülbelül 1—100 mg/testsúly kg, előnyösen 5—50 mg/testsúly kg. Adott esetben azonban el kell térni a megadott mennyiségektől, mégpedig a kísérleti állat testsúlyától, illetve az alkalmazás módjától vagy pedig az állat fajtájától és a gyógyszerrel szembeni egyéni viselkedésétől, illetve a kiszerelés fajtájától és az adagolás időpontjától, illetve intervallumától függően. így néhány esetben elegendő lehet, ha a megadott legkisebb mennyiségnél kevesebb hatóanyagot adunk, míg egyéb esetekben túl kell lépni a megadott felső határt. Nagyobb mennyiségek beadása esetén előnyös, ha azt a nap folyamán több egyszeri adagra elosztva adjuk be. Az embergyógyászatban való alkalmazás esetén ugyanolyan dózisokat alkalmazunk, a fenti magyarázatok természetesen ide is érvényesek. 5 Néhány találmány szerinti vegyület koszorúerekre gyakorolt hatását adjuk meg az alábbi I. táblázatban. 1. táblázat Előállítási Adag 02 -teIítettség Kiindulási értékre való példa száma (mg/kg) i. V. növekedése 02 %-ra visszatérés ... perc alatt í 1,0 24 30 2a 3,0 30 3 25 5,0 33 20 6 5,0 30 3 14 1,0 31 20 17 5,0 22 >120 17a 5,0 25 >30 18 5,0 34 >120 18a 5,0 22 45 19 0,1 22 45 19a 0,1 15 >60 19b 0,2 24 45 20 0,5 22 10 A koszorúerekre gyakorolt hatást elaltatott korcs 30 kutyákon határoztuk meg, amelyeknek a szívébe katétert helyeztünk és a sinus coronariusban mértük az oxigén telítettség növekedését. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 2,6-Dimetil-4-[2-(ßdietilaminoetoxi)-fenirj-1,4-dihid-40 ropiridin-3,5-dikarbonsavdietilészter. 22 g 2-(ß-dietilaminoetoxi)-benzaldehid (forráspont: 134 C° (4 Hgmm), 28 cm3 acetecetsavetilészter és 11 cm 3 tömény ammónia-oldat keverékét 40 cm3 etilalkoholban 45 5 órán át forraljuk. Bepárlás után fehér kristályokat kapunk 79—81 C° olvadásponttal. Kitermelés: 75%. 2. példa 50 2,6-Dimetil-4-[4-(ß-dietilaminoetoxi)-fenil]-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavdietilészter. 10 g 4-(ß-dietilaminoetoxi)-benzaldehid (forráspont: 128 C° (4 Hgmm), 12 cm3 acetecetsavetilészter és 5 cm 3 55 ammónia-oldat keverékét 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd bepároljuk és a maradékot, amely hosszabb állás után fehérszínű kristályokká dermed, átkristályosítjuk. Olvadáspont: 101—103 C° (petroléterből végzett átkristályosítás után), 60 kitermelés: 70%. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő acetecetsavizopropilészterrel a 2,6-dimetil-4-[ß-dietilaminoetoxi)-fenil]-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavdiizopropilésztert, amelynek olvadáspontja ligroin-petroléter elegyből vég-65 zett átkristályosítás után: 113—115 C°, kitermelés: 75%. 4
