166354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4- dihidro-piridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 166354 4 c) VI általános képletű dikarbinol-vegyületeket — ahol R3 és R 4 a fenti jelentésű — és IV általános képletű enaminokat — ahol R, R1 és R 2 a fenti jelentésű — IX általános képletű aldehidekkel reagáltatunk — ahol R5, A, alkilén és B a fenti jelentésű — vagy 5 d) II általános képletű ß-dikarbonil-vegyületeket — ahol R1 és R 2 a fenti jelentésű — VII általános képletű enaminokkal — ahol R, R3 és R 4 a fenti jelentésű — és IX általános képletű aldehidekkel hozunk reakcióba— ahol R5, A, alkilén és B a fenti jelentésű — vagy 10 e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R1 jelentése megegyezik R 4 jelentésével és R 2 jelentése megegyezik R1 jelentésével két egyenérték II általános képletű ß-dikarbonil-vegyületet — ahol R1 és R2 a fenti jelentésű — egy egyenérték III általános kép- 15 létű aminnal — ahol R a fenti jelentésű — és egy egyenérték IX általános képletű aldehiddé reagáltatunk, ahol R5, A, alkilén és B a fenti jelentésű. Az a) — e) eljárásváltozatokat víz és/vagy közömbös szerves oldószerek jelenlétében vagy távollétében és 20 20—150 C° hőmérsékleten valósítjuk meg. Az I általános képletű vegyületeket ezenkívül előállíthatjuk oly módon, hogy f) X általános képletű dihidropiridineket — ahol R, R1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 és A a fenti jelentésű — XI általános 25 képletű halogén-származékokkal reagáltatunk — ahol alkilén és B a fenti jelentésű és Hal halogénatomot jelent — valamely rövidszénláncú alkanolban, adott esetben valamely savakceptor, így alkálialkoholát jelenlétében vagy 30 g) XII általános képletű dihidropirineket — ahol R, R1, R 2 , R 3 , R 4 és R 5 a fenti jelentésű és Z halogénatomot jelent — XIII általános képletű vegyületekkel reagáltatunk — ahol A, alkilén és B a fenti jelentésű — adott esetben alkálifémsóik alakjában, előnyösen valamely 35 rövidszénláncú alkanolban. A találmány szerinti eljárással előállítható 1,4-dihidropiridinek meglepő módon lényegesen jobban oldódnak, mint a technika állásából ismert vegyületek és egyidejű- 40 leg jobb hatásúak, így jelentősen gazdagítják a technikát. Ha kiindulási anyagként 3'-(metoxikarboni-metoxi)-benzilidén-acetecetsavmetilésztert, acetecetsavmetilésztert és metilamint, illetve ß-metilamino-krotonsavmetil- 45 észtert alkalmazunk, az a) eljárásváltozat reakciójának lefutását a csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlet szemlélteti. Ha kiindulási anyagként 3'-(etoxikarbonil-metoxi)-benzilidén-acetecetsavetilésztert, acetilacetont és ammóniát, illetve 2-aminopent-2-én-4-ont használunk, a b) 50 eljárásváltozat szerinti reakciót a csatolt rajz szerinti B) reakcióegyenlet írja le. Ha a c) eljárásváltozatbán 2-formil-fenoxiecetsavetilésztert, acetecetsavetilésztert és aminoproponsavmetilésztert alkalmazunk, a reakció a csatolt rajz szerinti 55 C) reakcióegyenlet értelmében megy végbe. Ha kiindulási anyagként 2-formil-fenoxiecetsavetilésztert, acetecetsavetilésztert és 2-aminopent-2-én-4-ont használunk, a d) reakcióváltozat a csatolt rajz szerinti D) reakcióegyenlet szerint játszódik le. 60 Ha kiindulási anyagként 4-(ß-dietilamino-etoxi)-benzaldehidet, acetecetsavetilésztert és ammóniát, illetve ß-amino-krotonsavetüesztert alkalmazunk, az e) eljárásváltozat reakciójának lefutását a csatolt rajz szerinti E) reakcióegyenlet szemlélteti. 65 Ha kiindulási anyagként 1,4-dihidropiridineket használunk, az f) eljárásváltozat reakcióit az F) — K) reakcióegyenletek írják le. A II általános képletben R1 előnyösen hidrogénatomot vagy pedig 1—4 szénatomos alkilcsoportot, különösen 1—2 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 jelentése előnyösen valamely legfeljebb 4-szénatomos alkoxicsoport. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott II általános képletű ß-karbonil-vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő (2 351 366 számú USA-beli szabadalmi leírás). A kiindulási anyagként alkalmazható vegyületek példáiként megnevezzük az alábbiakat. ß-Dikarbonil-vegyületek: formilecetsavetilészter, formilecetsavbutilészter, acetecetsavmetilészter, acetecetsavetilészter, acetecetsavpropilészter, acetecetsavízopropilészter, acetecetsavbutilészter, acetecetsav-terc, acetecetsav-(a- vagy ß-(-etoxietilészter, acetecetsav-(<x- vagy ß-(-n-propoxiteleszter, propionilecetsavetilészter, butirilecetsavetilészter, izobutirilecetsavetilészter. A III általános képletben R előnyösen hidrogénatomot vagy legfeljebb 4-szénatomos, különösen legfeljebb 3-szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható III általános képletű aminők ismertek, példáikként megnevezzük az alábbiakat: ammónia, metilamin, etilamin, propilamin, butilamin, izopropilamin, izobutilamin. A IV általános képletben R, R1 és R 2 a II és III általános képletek esetén megadott jelentésűek. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható IV általános képletű enamino-ß-keto-karbonil-vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő a megfelelő ß-diketo-vegyületekbol [A. C. Cope J. A. C. S. 67.1017 (1945)]. A IV általános képletű vegyületek példáiként megnevezzük az alábbiakat: ß-aminokrotonsavmetileszter, ß-aminokrotonsavetilészter, ß-aminokrotonsavizopropileszter, ß-aminokrotonsavbutilészter, ß-aminokrotonsav-(a- vagy ß-)-metoxietilészter, ß-aminokrotonsav-ß-propoxietileszter, ßaminokrotonsav-t-butilészter. Az V általános képletben A előnyösen oxigén-, kénatomot vagy —NH— csoportot jelent, B előnyösen — COOR" általános képletű csoportot jelent, ahol R" 1—4 szénatomos, különösen 1—2 szénatomos alkilcsoportot képvisel, /R" vagy —Ny általános képletű csoportot \R'v jelent, ahol R", és R'v hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, az „alkilén" csoport olyan, adott esetben elágazó, 1—4 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, R előnyösen hidrogénatomot, legfeljebb 4-szénatomos alkilcsoportot képvisel és R2 és R 3 előnyösen legfeljebb 4-szénatomos alkoxicsoportot jelent és 2
