166329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/2-imidazolin-2-il-amino/-2,1,3-benzotiadiazolok előállítására
166329 6 hidroxid vizes oldatában, forralunk, és a forrásban levő oldathoz kéntelenítőszert, például valamely nehézfémsó — mint az ólomacetát — adunk. Az I általános képletű bázisos vegyületek, amelyeket szükség esetén a kapott savaddíciós sókból ismert módon felszabadíthatunk, szobahőmérsékleten szilárd, adott esetben olajos kristálytömeget képező vegyületek, amelyek alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva átalakíthatók savaddíciós sóikká. Erre a célra szervetlen savak, például hidrogénhalogenidek, és szerves savak, például ecetsav, maleinsav stb. használhatók. A találmány szerint előállított I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak. Az I általános képletű vegyületek állatkísérletekben különösen remegés- és merevség-ellenes hatásukkal tűntek ki. A remegés-ellenes hatás egereken és patkányokon 1—50 mg/kg intraperitoneálisan vagy periorálisan beadott I általános képletű vegyület adag esetnél mutatkozott. Az I általános képletű vegyületek remegésellenes hatásának meghatározását a következő vizsgálattal végeztük: A kísérlethez kiválasztott egerektől (50% hím és 50% nőstény) a kísérletet megelőző estén megvontuk a táplálékot. A vizsgálathoz 10—10 egérből álló csoportokat használtunk, a kontrollcsoport is 10 állatból állt. A vizsgálandó anyagot a csoportoknak 10—100 mg/kg növekvő adagokban intraperitoneálisan vagy perorálisan adtuk be. A kontrollcsoport fiziológiás konyhasóoldatot kapott. A vizsgálandó anyag beadása után 30 perccel minden állat perorálisan 100 mg/kg remegést kiváltó anyagot (2,6-diklórfenil-acetimidoilureid) kapott. A remegést kiváltó anyag beadása után 5, 10, 15 és 20 perccel az állatokat a következő módon értékeltük: 2 = erős remegés 1 = enyhe remegés 0 = nincs remegés Kiértékelés Az első három mérésnél (5, 10 és 15 perc) minden egyes egér viselkedését meghatároztuk, és a csoport átlagértékeket a következőképpen értékeltük: erősen remegő csoport = átlagérték 1,5—^2,0 enyhén remegő csoport = átlagérték 0,5—1,5 tünet nélküli csoport = átlagérték 0—0,5 Az I általános képletű vegyületek patkányokon a merevedést 0,001—0,1 mg/kg intravénásán beadott adagokban gátolják. Az I általános képletű vegyületek merevedést gátló hatásának meghatározását a következő vizsgálattal végeztük: Patkányoknak intraperitoneálisan 7,5 mg/kg thalamonalt {l-< l-[4-(p-fluorfenil)-4-oxobutil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil>-2-benzimidazolinon} adtunk, melyre az állatok megmerevedtek, amelyet elektromiográffal mértünk. Meghatároztuk a hatóanyag-adagot, amelyet intravénás injekcióban kell beadni, hogy a patkányok merevségét megszűntesse. A fenti 0,001—0,1 mg/kg intravénásán beadott adag megfelel 0,02—2 mg/kg perorálisan beadott adagnak. Az előzőkben kimutatott hatás alapján az I általános képletű vegyületek merevség és remegés kezelésére alkalmasak. Az alkalmazható adag a felhasznált vegyülettől és a beadási módtól, továbbá a kezelési módtól függ. Általában kielégítő eredményeket kapunk 0,01—50 mg/kg testsúly perorálisan vagy parénterálisan beadott I álta-5 lános képletű vegyülettel. Nagyobb emlősállatok napi adagja 10—400 mg. Ezt a napi adagot kisebb részadagokban naponta 1—5 alkalommal vagy retard formában adhatjuk be. Egy egységnyi adag, például perorális beadásra alkalmas tabletta 10—60 mg hatóanyagot tar-10 talmazhat alkalmas, gyógyszerészetileg közömbös segédanyagokkal, például tejcukorral, kukoricakeményítővel, talkummal, magnéziumsztearáttal stb. Az I általános képletű vegyületeket savaddíciós sóik formájában is felhasználhatjuk, ezek aktivitása azonos 15 mértékű a szabad bázisokéval. Az I általános képletű vegyületeket, illetve sóikat perorálisan tabletták, granulátumok, kapszulák vagy drazsék alakjában vagy parénterálisan injekciós oldatok alakjában adhatjuk be. Például egy tabletta 40 mg 20 4-(2-imidazolin-2-il-amino)-5-metil-2,l,3-benzotiadiazolt, 70 mg tejcukrot, 5 mg kukoricakeményítőt, 5 mg talkumot és 0,1 mg magnéziumsztearátot tartalmaz. Az ismert módon előállított tablettát kettős rovátkával látjuk el. 25 Azok a II általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 —NH—R 5 általános képletű csoportot jelent, nemcsak közbülső vegyületek, hanem szintén farmakodinamikai tulajdonságúak, amely elsősorban remegés- és merevséggátló hatásban nyilvánul meg, 30 amely nagyságrendileg megfelel az I általános képletű vegyületekének. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, a szobahőmérséklet 20 és 30 C° közötti, ha mást 35 nem adunk meg. A kloroformos oldatokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. 40 1. példa 4- (2-Imidazolin-2-il-amino)-2,l ,3-benzotiadiazol 13,4 g S-metil-N-(2,l,3-benzotiadiazol-4-il)-izotiurónium-jodidot 30 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 3 ml etiléndiamint adunk. A keveréket 45 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 2 óra hosszat 140°-on melegítjük. A lehűtött oldatot 200 ml kloroform és 50 ml 2 n vizes nátriumhidroxid oldat között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A ma-50 radékot etilacetátból átkristályosítva 4-(2-imidazolin-2--il-amino)-2,l,3-benzotiadiazolt kapunk. Olvadáspontja 192—193°. A példában használt kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 55 15 g ammóniumrodanidnak 200 ml acetonnal készült oldatához jeges fürdőn 19,7 ml benzoilkloridot adunk, és 10 percig keverjük. Ezt az oldatot 20 g 4-amino-2,l,3--benzotiadiazollal 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 4-szeres mennyiségű vízzel 60 hígítjuk. A csapadékot kiszűrjük és 200 ml 2 n vizes nátriumhidroxid oldattal gyorsan felforraljuk. 5 perc múlva az oldatot lehűtjük, és jégecettel enyhén megsavanyítjuk. A csapadékot vízzel mossuk, kevés metanollal kifőzzük és éterrel mossuk. Az így kapott N-(2,l,3-65 -benzotiadiazol-4-il)-tiokarbamidot (pp.: 215—217°) 3
