166325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új flavanon-származék előállítására
5 166325 6 1. példa Succus Liquiritiaeből eredő tisztított kivonat 200 g-ját, mely 10—18% nyers glicirricint tartalmaz, 2,5 liter dezionizált vízben oldunk és lassú keverés közben 60 C°ra melegítjük fel. Zavaros oldat keletkezik, ezt 10 g etiluretánnal vegyítjük, majd állandó keverés közben 2 órán keresztül vízfürdőn tartjuk. Eközben sötét, viszkózus oldat keletkezik, melyből 1,5%-os kénsav hozzáadásával kicsapódik a színezékkel megkötött glicirricinsav. Centrifugálás után a csapadékot vízzel való mosással megközelítőleg savtalanítjuk és szárítjuk. 108—126 g csapadékot kapunk. A csapadék 126 g-ját metanolból és 1% sósavból álló elegyben oldjuk és az oldatot 130 C°-on 4 órán keresztül melegítjük autoklávban. Lehűlés után az alkoholízis kivált termékét, a nyers glicirretinsavat leszívatjuk. A lehasadt cukormaradék és a festékek az oldatban maradnak. Szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk és szárítjuk. A maradék súlya 55 g. A maradékot 700 ml acetonnal adagonként mozsárban megtörjük, és az acetonban oldódó színezéket dekantálással választjuk el az oldhatatlan résztől. Ezután az oldhatatlan maradékot további 300 ml acetonnal elfőzzük. Az acetonban nem oldódó kivonatot eltávolítjuk. Az acetonkivonatokat egyesítjük és szűrjük, majd az acetont leszívatjuk. 21 g nagyon sötét, vöröses-barna sűrű szirup marad vissza. A szirupot vízbe vezetjük és erősen bázikus ioncserélővel klorid-alakban (Lewatit, a Bayer regisztrált védjegye) savtalanítjuk és addig csepegtetünk hozzá étert, amíg még éppen oldódik a keletkezett csapadék. Az oldószer leszívatása után a kapott sűrű szirup néhány napig tartó állás után kristályossá szilárdul. A kristályokat metanolból kétszer átkristályosítjuk. Ezután a kristályokat kloroformmal extraháljuk. A kloroformban oldhatatlan részt eltávolítjuk, a kivonatot bepároljuk és szárítjuk. 17 g finom, sötétpiros tűkristályok alakjában levő anyagot kapunk, mely elszenesedés közben 240 ± 30 C°-on olvad meg. Oldékonyság: 22 Cq -os vízben: kévéssé oldékony forrásban levő vízben: részben oldódik forrásban levő etanolban: részben oldódik, de jobban, mint a forró vízben, nincs csomóképződés. pH-érték: 22 C°-os víz, telített: pH 4,0 22 C°-os etanol, telített: pH 5,0. 2. példa Az 1. példában leírt módszer szerint járunk el. Kiindulási anyagként azonban 200 g kereskedelmi forgalomban levő festéktartalmú ammóniumglicirricinátot használunk (Merck, cikkszám 4203). A kapott első csapadékot nem metanol/sósavban, hanem etanol/sósavban melegítjük 12 óráig visszafolyató hűtő alatt. Az 1. példában leírt módon acetonnal extrahált szirupot 500 ml 4%-os metanolos sósavban oldjuk és 30 órán át szárítószekrényben tartjuk. 40 C°-on A kapott terméket az 1. példa szerint savtalanítjuk és szárltjuk. Ily módon 65 g új flavanon-származékot kapunk. 3. példa Egy 5 literes keverővel ellátott háromnyakú lombikba 10 50 g ammóniás glicirricint (Merck, cikkszám 4203) helyezünk, majd 300 ml koncentrált salétromsavat adunk hozzá egyszerre. Bekapcsoljuk a keverést és egyidejűleg levegőt fújunk a háromnyakú lombikhoz, hogy a keletkező sárga nitrózus gázokat elfújhassuk és hogy a fel-15 lépő habzást meggátoljuk. A reakció exoterm, a hőmérséklet 120 C°-ig is emelkedik. A hőfejlődés mintegy 30 perc múlva megszűnik. Amikor már nincs sárga nitrózus gázfejlődés, 1000 ml vizet adunk az elegyhez, melyben 50 g oldott etiluretán 20 van. Világossárga csapadék keletkezik, további 1500 ml víz hozzáadására a kiválás még teljesebb lesz. Az elegyet még 30 percig keverjük. A csapadékot egy 2000 ml vizet tartalmazó 10 literes üvegedénybe tesszük és 3 liter vizet adunk hozzá. Miután a csapadék leülepedett, leszívat-25 juk, a csapadékot lehetőleg savmentessé mossuk és szárítjuk. A megszárított csapadékot extraháló berendezésbe helyezzük és kloroformmal extraháljuk, vagy egyszerűen kloroformmal melegítjük visszafolyató hűtő alatt. 30 Az extrahálóban maradt részt eltávolítjuk, a kloroformos extraktumot pedig bepároljuk, a maradékot 200 ml 5%-os metanolos sósavban oldjuk és mintegy 4 órát melegítjük visszafolyató hűtő alatt, miközben bekövetkezik a hidrolízis. A hidrolízis befejeződése után az oldó-35 szert oly mértékben elszívjuk, hogy körülbelül 50 ml maradjon. A maradék oldatot 2000 ml hideg desztillált vízbe öntjük, amikoris finom sárga csapadék keletkezik. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és mintegy 50 C°-on szárítjuk. Az olvadáspont 240 + 10 C°. A mért 40 vékonyrétegkromatográfiás és spektrofotometriás értékek megfelelnek a fent megadott értékeknek. A flavanon-származék farmakológiailag jelentős vegyület. Különösen alkalmas a vegyület gyomor- és béltraktus-betegségek kezelésére, sebhegképződés elősegíté-45 sere és gyulladások kezelésére. Felhasználása történhet drazsé, tabletta, kapszula, oldatok, kúp, kenőcs vagy tinktúra formájában, orálisan vagy intramuszkulárisan. Az azonos hatásspektrumú ismert anyagokkal szemben az új flavanon-származék előnye, hogy a terápiás 50 adagolási határokon belül semmiféle mellékhatás nem észlelhető. Ismeretes például, hogy a Succus Liquiritiae és a glicirricinsav adagolása vízretencióhoz és ezáltal arcödéma és a végtagok, különösen a könyökcsont és a 55 csuklócsontödémájához vezet. Ezen kívül a fenti anyagok szedése után a vérben a káliumtükör lesüllyed, ez hátrányosan hat a szívizomra, és ehhez a hátrányos hatáshoz hozzájárul még a vénás nyomás és a vérnyomás jelentős növekedése. így azoknál a személyeknél, akik 60 édesgyökér-extraktumokat szednek, többek között szívasztma léphet fel. Succus Liquiritiae-ből nyerik a Carbenoxolont is, amely glicirretinsav-származékot tartalmaz. A Carbenoxolon Biogastrone néven ismeretes a kereskedelemben, 65 és ez az egyetlen készítmény a gyomorterápiás készítmé-3
