166318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfa-szulfo-alfa-htt-acetamido/-cef-3-ém-3-/kvat ammónium csoporttal helyettesített metil/-4-karbonsav származékok előállítására
9 166318 10 6. példa N-f 7- (ászulfo-propionamido) -cef-3-em-3-il-metil]-piriatnium-4-karbonsav-nátriumsó előállítása 436 mg (1 x 10-3 mól) 7-(a-szulfo-propionamido)-cefalosporánsav-dinátriumsót, 395 mg (5 x 10~3 mól) piridint és 485 mg (5 x 10-3 mól) kálium-tiocianátot 1,0 ml vízben oldunk, és az így kapott oldatot 50 C°-on 5 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet kromatográfiásan megtisztítjuk Amberlite XAD—2 gyantát használva, és így a kívánt termékből 70 mg-ot kapunk. Elemzési eredmények: Infravörös spektrum ^ (cm-1 ): 1760 (ß-laktam), 1670 (—CONH—), 1610 (—COONa), 1040 (—SOa Na). Magmágneses rezonancia-spektrum (D2 0): 1,58 (3H, dublett, J = 6,5 c/s CH3 —), 3,54 (2H, VIII—IX általános képlet), 3,95 (IH, kvartett, J = 6,5 c/s, XI általános képlet), 5,20 (IH, XII általános képlet), 5,55 (2H, XIII általános képlet, 5,73 (IH, XIV általános képlet), 8,15 (2H, kvartett, J = 1,5—6,5 c/s, XVII általános képlet), 8,54 (IH, XVIII általános képlet), 8,94 (2H, kvartett, J = 1,5—6,5 c/s, XIX általános képlet). 7. példa N-f 7- («,-szulfo-kaproamido) -cef-3-em-3-il-metilJ--piridinium-4-karbonsav-nátriumsó előállítása 450 mg (1 xlO-8 mól) N-7-(a-szulfo-kaproamido)-cefalosporánsav-dinátriumsót, 395 mg (5 x 10-3 mól) piridint és 485 mg (5 x 10-3 mól) kálium-tiocianátot 1,0 ml vízben oldunk, és az így kapott oldatot 60 C°-on 5 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet oszlopkromatográfiás úton megtisztítjuk Amberlite XAD—2 gyantát használva, és így a kívánt termékből 80 mg-ot kapunk. Elemzési eredmények: Infravörös spektrum JjjjJá (cm-1 ): 1763 (ß-laktam), 1673 (—CONH—), 1613 (—COONa), 1038 (—SOsNa). Magmágneses rezonancia-spektrum (D2 0): 0,93 (3H, CH3 ), 1,37 (4H, —(CH2 ) 2 —), 1,97 (2H, XV általános képlet, 3,54 (2H, VIII—IX általános képlet), 3,83 (IH, XVI általános képlet), 5,21 (IH, XII általános képlet), 5,50 (2H, XIII általános képlet), 5,75 (IH, XIV általános képlet), 8,17 (2H, kvartett, J = 1,5—6,5 c/s, XVII általános képlet), 8,56 (IH, XVIII általános képlet), 8,97 (2H, kvartett, J = 1,5, 6,5 c/s XIX általános képlet). Minimális gátlási koncentráció: Staphylococcus aureus (No. 87, penicillin G ellenálló) 2 mcg/ml Pseudomonas aeruginosa (10 490) 2 mcg/ml 8. példa 7-szulfo-acetamido-3- (piridinium) -metil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása 638 mg 7-szulfo-acetarnido-cefalosporánsav-dinátriumsót, 1,75 g kálium-tiocianátot és 240 mg piridint 2 ml vízben oldunk, majd az így kapott oldatot 60 C°-on 7 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet oszlopkromatográfiás úton megtisztítjuk Amberlite XAD— —2 gyantát használva, és így a kívánt termékből 400 mg-t kapunk. Termelési hányad: 57%. Elemzési eredmények: Infravörös spektrum ^í (cm-1 ): 1766 (ß-laktam), 1670 (—CONH—), 1620 (—C02-), 1550, 1485, 1395, 1370, 1330, 1210, 1047 (—SQ3 -) . Magmágneses rezonancia-spektrum (Da O): 3,30 (IH, dublett, J = 18 c/s, VIII—IX általános képlet), 3,70 (IH, dublett, J = 18 c/s, VIII—IX általános képlet, 3,92 (2H, —CH2—S0 3 Na), 5,20 (IH, dublett, J =5 c/s, C 6 —H), 5,80 (IH, dublett, J =5 c/s, C7 —H), 5,4, 5,7 (2H, AB g , J = 15 c/s, XIII általános képlet), 7,9—9,2 (5H, multiple«, piridin). 9. példa 20 a) %-szulfo-v,-(p-nitrofenil)-ecetsavklorid előállítása 6,58 g (5,7 x 10-2 mól) tionilkloridot, 2 ml étert és 2 csepp dimetil-formamidot adunk 1,5 g (5,7 x 10-3 mól) <x-szulfo-a-(p-nitrofenil)-ecetsavhoz, majd az így 25 kapott elegyet szobahőmérsékleten 14,5 órán át reagálni hagyjuk. A reakció termékét úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és így nyers végterméket kapunk. Termelési hányad: 81,3%. 30 Elemzési eredmények: Magmágneses rezonancia-spektrum: (60Mc, CDC13 ): 5,93 (CH, szingulett), 8,06 (fenil, kvartett, J=S c/s, J = 14 c/s). 35 b) 7-[cn.-szulfo-<x.-(p-nitrofenil)-acetamido]-cefalosporánsav-dinátriumsó előállítása 4,45 ml 1 n nátriumhidroxid és 24 ml víz elegyéhez 1,2 g (4,45 x 10-3 mól) 7-amino-cefalosporánsavat adunk. Az így készült oldathoz jeges hűtés mellett elő-40 szőr 0,87 g (1,04 xlO-2 mól) nátrium-hidrogénkarbonátot, majd cseppenként az a) lépésben kapott nyers a-szulfo-a-Íp-nitrofeniOjecetsavklorid 1,4 grammjának (4,45 x 10-3 x 1,13 mól) 8 ml acetonnal készült oldatát adjuk hozzá 10 perc leforgása alatt. Az így kapott ele-45 gyet ezután 0—2 °C-on további 20 percen át, 5 °C-on további 1,5 órán át keverjük, míg az addíció tökéletesen be nem fejeződik. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten 8 ml-re töményítjük, majd 1,8 liter Amberlite XAD—2 gyantával töltött osz-50 lopra (6 x 100 cm) felöntjük. Az eluálást 8 ml vízzel végezzük. Az 1—15. frakciókat gyorshűtő szárításnak vetjük alá, és így 1,2 g terméket kapunk. Elemzési eredmények: Infravörös spektrum £j£ (cm-1 ): 3450 (—OH), 55 1760 (laktam), 1685 (savamid), 1620 (karboxilát), 1520, 1350 (—N02 ), 1230, 1045 (—SO s Na). c) 7-ffz-szulfo-ot- (p-nitrofenil) -acetamido]-3- (piridiniummetil) -cef-3-etn-4-karbonsav-nátriumsó előállítása 60 0,306 ml (3,87 x 10-3 mól) piridin, 2,5 g (2,58 x 10 -2 mól) kálium-tiocianát és 1,2 ml víz elegyéhez 0,8 g (1,43 xlO-3 mól), a b) lépésben kapott vegyületet adunk. Az elegy pH értékét 6,5-re állítjuk be, majd 60 °C-os termosztátban 6 órán át állni hagyjuk, végül 65 egy éjszakán át lehűtve állni hagyjuk. 10 30 35 40 45 50 55 60 5
