166318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfa-szulfo-alfa-htt-acetamido/-cef-3-ém-3-/kvat ammónium csoporttal helyettesített metil/-4-karbonsav származékok előállítására
11 d) 7- (x-szulfo-cn- (p-aminofenil) -acetamido-3- (piridmiummetil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása A c) lépésben kapott oldathoz 100 ml vizet adunk, majd az így készült elegyhez 1 g Raney-nikkel katalizátort adva 100 kg/cm2 hidrogén kezdeti nyomással 25 °C-on 50 percen át hidrogénezzük. A hidrogén abszorpciója : 333%. A reakcióelegyet ezután lészűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson 10 ml-re betöményítjük. Az így kapott kondenzátumot 0,5 liter Amberlite XAD—2 gyantával töltött oszlopon (4,0 x 70 cm) engedjük keresztül, és 1,6 liter vízzel eluáljuk. Az 1—9. frakciókat gyorshűtő szárításnak vetjük alá és így á kívánt végterméket kapjuk. Elemzési eredmények: Infravörös spektrum ^ (cm-1 ): 3400 (—OH), 1760 (laktam), 1675 (savamid), 1620 (—COONa), 1220, 1040 (—SOs Na). Minimális gátlási koncentráció: Staphylococcus aureus 209 P 5 mcg/ml Pseudomonas auruginosa 5 mcg/ml 10. példa 7- (a.-szulfo-<x.-fenií) -acetamido-3- (p-acetaminopiridiniummetil) -cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása 200 mg (3,87 x 10-4 mól) 7-(a-szulfo-a-fenilacetamido)-cefalosporánsav-dinátriumsót, 120 mg (8,82 x x 10~4 mól) 4-acetamido-piridint és 570 mg (59 x 10~ 3 mól) kálium-tiocianátot 4 ml vízzel összekeverünk, amiköris bizonyos mennyiségű 4-acetamido-píridin nem oldódik. A kevés nem oldott anyagot is tartalmazó oldatot ezután 50 °C-on 18 órán át állni hagyjuk egy üvegedényben (8 ml). A reakció befejeződésekor a nem oldott 4-acetamido-piridin is tökéletesen oldódik, és így átlátszó oldatot kapunk. Az oldatot kromatográfiásan tisztítjuk és gyorshűtéssel szárítás után 143 mg végterméket kapunk. Termelési hányad: 60%. Elertizési eredmények: Infravörös spektrum £j£ (cm"1 ): 3500, 1760, 1720, 1670, 1510, 1455, 1360, 1315, 1225, 1200, 1040, 845, 700. Magmágneses rezonancia-spektrum (60Mc, D2 0): 2,308 (—NHCÖCH3). 11. példa 7- (cc-szulfo-ix-fenilj -acetamido-3- (4' -metil-5' -hidroxietiltiazoliüium)-cef-3-em-4-kárbonsav-nátriumsó előállítása 500' mg (9,69 x 10~4 mól) 7-(oc-szulfo-a-fenil-acetamido)-cefalosporánsav-dinátriumsót, 1,68 g (1,73 x x 10~3 mól) kálium-tiocianátot és 415 mg (2,9 x 10~ 3 mól) tiazolt oldunk 2 ml vízben, és az így kapott oldatot 50 °C-ós termosztátban 18 órán át reagálni hagyjuk. Az így kapott oldatot Amberlite XAD—2 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, és ezt követően gyorshűtő szárítással 264 mg végterméket kapunk. Termelési hányad: 42,8%. Elemzési eredmények: Infravörös spektrum £j£ (cmT1 ): 3400, 3050,'1770, 1680, 1615, 1530, 1350, 1210, 1110, 1040, 700. Magmágneses rezonancia-spektrum (60Mc, Da O); 2,43 (3H, szingulett, XXII általános képlet), 3,11—3,31 (4H, XXIII és XLII általános képlet), 3,84 (2H, triple«, J=4,5 c/s, 5,09 (1H, szingulett, XVI általános képleí)s 5,2 (3H, XIII és XII általános képlet), 5,72 (1H, dublett, J = 5,0 c/s, XXIV általános képlet), 7,44 (5H, kvartett), 9,12 (1H, XXV általános képlet). 72. példa 514 mg N-7-(a-szulfo-fenilacetamido)-cefalosporán-10 sav-dinátriumsót és 1,2 g kálium-tiocianátót 1,5 ml vízben oldunk, és az így kapott oldathoz 1,58 g 3-bróm-piridint adunk. Ezután az elegyhez kis mennyiségben dimetil-formamidot adunk, majd 60 °C-on 10 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet Amberlite 15 XAD—2 gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan megtisztítjuk. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat gyorshűtő szárítással kezeljük, és így N-[7-(«-szulfo-fenilacetámido)-cef-3-em-3-(3'-bróm-piridinium)-metil]-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. 20 Elemzési eredmények: Infravörös spektrum £* (cm"1 ): 1778 (váll), 1765 (ß-laktam), 1725 (váll) 1670 (—CONH—), 1615 (C02~), 1210, 1038 (—SOs ~). Magmágneses rezonancia-spektrum (D2 0): 3,5 (2H, széles, C—2), 5,17 (1H, C 6 —H), 25 5,26 (1H, S, —CH =), 5,4 (2H, VI általános képlet), 5,72 (1H, C7—H), 7,6 (5H, fenil), 8,0 (1H, XXVI általános képlet), 8,7—9,1 (2H, XXVII általános képlet), 9,33 (1H, XXVIII általános képlet). 13. példa a) Hűtés és keverés mellett 1,84 g (0,0068 mól) 7-ACA-t szuszpendálunk 25 ml vízben és a szuszpenzió-35 hoz cseppenként 6,8 ml 1 n nátriümhidroxid-oldatot adunk a 7-ACA oldására. Egyidejűleg 1,5 g (0,0068 mól) cc-szulfo-3-tienil-ecetsav 10 ml éterrel készült szuszpenziójához cseppenként 5,5 ml tionilkloridot és 3 csepp dimetil-formamidot adunk, majd az így kapott oldatot 40 szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióélegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és így oc-szulfo-3-tienil-acetilkloridot kapunk. Ezt az anyagot 10 ml etiiacetátban feloldjuk, és az így kapott oldatot cseppenként a fentebb elkészített 7-ACA oldathoz adjuk, 45 majd a kapott reakcióelegyet további 30 percen át keverjük. Ezután a vizes fázist elkülönítjük és pH értékét telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával 6,5-re beállítjuk. Ezután gyorshűtő szárításnak vetjük alá, és így 3,6 g nyers terméket kapunk. A termé-50 ket ezután Amberlite XAD—2 gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan megtisztítjuk, és így 1,6 g 7-(a-szulfo-3'-tienilacetamido)-cefalosporánsavat kapunk. Termelési hányad: 42%. Elemzési eredmények: 55 Infravörös spektrum J* (cm-1 ): 1750 (ß-laktam), (—OCOCH3), 1677 (—CONH—), 1605 (—COONa), 1225 (—S03Na, —OAc), 1043 (SO s Na). Magmágneses rezonancia-spektrum (D2 0): 2,13 (3H, szingulett, —C02 CH 3 3,54 (2H, széles, VIII általános 60 képlet), 5,10 (1H, dublett, J = 4,7 c/s, XII általános képlet), 5,24 (1H, szingulett, XI általános képlet), 5,70 (1H, dublett, J=4,7 c/s, XXIX általános képlet), 7,38—7,67 (3H, multiple«, XXX általános képlet). b) 260 mg (0,5 x 10-3 mól), az a) lépésben kapott 65 terméket és 97 mg (1 x 10"3 mól) kálium-tiocianátot 6
