166313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-benzomorfán-származékok és sóik előállítására
13 166313 14 nos képletű cisz-6,7-benzomorfán-származékokat nitilás segítségével a „G" reakcióvázlat szerint állíthatjuk Az ismertetett módszerrel ellentétben azt találtuk, Dgy lényegileg ugyanezzel az eljárással az (V) általános ípletű transz-benzomorfán-származékok is előállítotok. Az eljárást a „H" reakcióvázlaton mutatjuk be. A fenti eljárás megvalósítása során azt találtuk, hogy nitrálás ugyan főképp a 2'-helyzetben zajlik le, de lelléktermékként a (XIII) és (XIV) általános képletű ígyületek is keletkeznek. Az eljárást részletesebben a 7. példában ismertetjük. A fentiek szerint előállított cisz- és transz-6,7-benzolorfán-származékokat az ismertetett módszerekkel elülönítjük és tisztítjuk, majd demetilezéssel a találmány rerinti eljárás kiindulási termékeivé, a (III) általános épletű f cisz * vagy transz-6,7-benzomorfán-származéokká alakítjuk. Tekintettel arra, hogy az ismertetett sztereoizomerek szimmetrikus szénatommal rendelkeznek, az önmaga -an ismert reszolválási eljárásokkal az (I) általános kép;tű 6,7-benzomorfán-származékoknak alábbi négyféle ptikailag aktív formája állítható elő: ( + )-cisz, ( — )isz, ( + )-transz, és( — )-transz. Ismeretes, hogy a 6,7-benzomprfán-származékok, így 3 138 603. lajstromszámú amerikai egyesült államokeli szabadalmi leírás által ismertetett 2'-hidroxi-2,5,9-trimetil-6,7-benzomorfán erős analgetikus hatással renelkeznek, gyógyászati alkalmazásukat azonban korítozza az a tény, hogy erős megszokást váltanak ki. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti ljárással előállítható^(I) általános képletű 6,7-benzolorfán-származékok az állatkísérletek tanulsága szerint iem idéznek elő megszokást. így például — mint az . táblázatból látható — a találmány szerinti eljárással lőállított vegyületeket hosszú időn keresztül orálisan agy szubkután úton kísérleti állatoknak adva nem llapítható meg fizikai dependencia. (A vizsgálatok során Wistar-törzsbeli hím patkányokat alkalmaztunk, az állatok súlya a kísérletek kezdetén 150 g volt, a vizsgálatokat 20—20 állatból álló csoporton végeztük.) 5 A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékok a szubkután adagolás mellett végzett writhing-test tanúsága szerint gyenge vagy erős analgetikus hatással, egyes vegyületek j0 pedig az élvonalbeli nem-narkotikus pentazocinnál lényegesen erősebb analgetikus hatással rendelkeznek (2. táblázat). A. vegyületek analgetikus hatásának vizsgálatára alj5 kalmazott módszer alapja az, hogy az analgetikumok specifikus antagonista hatást mutatnak a 0,6%-os ecetsav intraperitoneális injektálásával kiváltott szindrómával szemben. A szindrómára jellemzőek az időszakos abdomen-kontrakciók, a törzs csavargatása és forga-2o tása, valamint a hátsó lábak kinyújtása. Az egyes dózisszinteket 5 egérből álló csoportokon vizsgáltuk. A vegyületeket az ecetsav-injekció előtt 20 perccel szubkután adagoltuk. A vizsgálat során fel-25 jegyeztük a fájdalomreakciót nem mutató egerek számát. Az ED50 -értéket a Litchfield—Wilcoxon-féle módszer szerint számítottuk ki. 2. táblázat 1. táblázat Krónikus dependencia-vizsgálat patkányon Vegyület Napi dózis, mg/kg szubkután, 4 héten át Megszokási szindróma í'-hidroxi-2-[y-(p-fluorbenzoii)-n-propil]-5-metil-6,7-benzomorfán 20 !'-hidroxi-2-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-6,7-benzomorfán 20 — --[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-5-metil-6,7-benzomorfán 20 — '-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-6,7-benzomorfán 20 — t-2'-hidroxi-2,5,9-trimetil-6,7--benzomorfán 20 + + Morfin 20 + + + 30 35 40 45 50 55 60 65 Vegyület 2'-hidröxi-2-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-5-metil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-6,7-benzomorfán a-2'-hidroxi-2-[ß-(p-fluorbenzoil)-etil]-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-[ß-(p-fluorbenzoil)-etil]-6,7-benzomorfán 2-(y-benzoil-n-propil)-5-metil-6,7-benzo-morfán <x-2'-hidroxi-2-[ß-(p-metoxibenzoil)-etirj--5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 2-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-5-metil-6,7-benzomorfán 2-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-6,7--benzomorfán a-2'-hidroxi-2-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-5,8,9-trimetil-6,7-benzomorfán a-2'-hidroxi-3'-metil-2-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán Pentazocin [2'-hidroxi-2-(3" -metil-2" --butenil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán] Hatás szubkután writhingtestben (ED„ mg/kg) 2,0 1,4 15,0 7,0 9,0 7,0 6,0 7,0 12,0 17,0 17,5 Egyes, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nemcsak az ismertetett writhing-test szerint, hanem más analgetikus farmakológiai vizsgálati módszerek, így a hot plate test és a Haffner-féle test szerint is rendelkeznek analgetikus hatással. Sőt, mint a 3. táblázatban látható, a szóbanforgó termékek enyhe nyugtató hatást is kifejtenek, s ez bizonyos esetekben erősíti az analgetikus hatást. 7
