166313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-benzomorfán-származékok és sóik előállítására
15 166313 16 3. táblázat Trankvilláns hatás vizsgálata patkányokon (anti-apomorfin-test szerint) Vegyület Anti-apomorfintest során kapott ED60 -érték (mg/kg, szubkután) 2'-hidroxi-2-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-5-metil-6,7-benzomorfán 70,0 Haloperidol (ismert trankvilláns) 0,08 (A vizsgálatokat Wistar-törzsbeli 150—180 g súlyú hím patkányokon végeztük, a vizsgálatok során 100 állatból álló csoportokat alkalmaztunk.) A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előnye továbbá az, hogy az egyéb morfin-származékokkal és 6,7-benzomorfán-származékokkal ellentétben a szóbanforgó vegyületek nem rendelkeznek kedvezőtlen mellékhatásokkal, így nem váltanak ki merevséget, ataxiát, nem idéznek elő konvulziót és légzési depreszsziót, nem rendelkeznek hánytató hatással stb. Mint a 4. és 5. táblázatból látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem váltanak ki légzési depressziót és nincs hánytató hatásuk. Ez a szóbanforgó vegyületeknek egyik legértékesebb tulajdonsága. 4. táblázat Kutyák légzésére gyakorolt hatás Vegyület Intramuszkuláris dózis, mg/kg Légzésre gyakorolt hatás 2'hidroxi-2-[y-(p-fluorbenzoü)-n-propil]-5-metil-6,7-benzomorfán 20 40 80 — 2'-hidroxi-2-[y-(p-nuorbenzoil)-n-propil]-6,7-benzomorfán 20 40 80 — a-2'-hidroxi-2,5,9-trimetil-6,7--benzomorfán 20 depresszió + + + Morfin 20 depresszió + + + (A vizsgálatokban 8—12 kg testsúlyú hím vizslákat alkalmaztunk, a kísérleteket 10 állatból álló csoportokon végeztük.) Mint a 6. táblázatból látható, a morfin és egyéb benzomorfán-származékok nem rendelkeznek helyi-érzéstelenítő hatással, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek azonban erős helyi-érzéstelenítő hatást fejtenek ki. Ez ismét igen értékes tulajdonsága a találmány szerinti eljárással készíthető vegyületeknek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fent ismertetett igen előnyös tulajdonságai (a megszokás és légzési depresszió kiváltásának, és az emetikus aktivitás hiánya, az erős analgetikus és erős helyi-érzéstelenítő hatás, továbbá a gyenge trankvilláns hatás) csak a 5. tábláz Emetikus aktivitás kutyákon Vegyület Intramuszkuláris dózis, mg/kg Emetiku: hatás 2'-hidroxi-2-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-5-metil-6;7-benzomorfán 20 40 80 — 2'-hidroxi-2-[y-(p-fiuorbenzoii)-n-propil]-6,7-benzomorfán 20 40 80 — a-2'-hidroxi-2,5,9-trimetil-6,7--benzomorfán 20 emetiki hatás + + Morfin 20 emetiki hatás + + -(A vizsgálatokban 8—12 kg testsúlyú hím vizslákat a kalmaztunk, a kísérleteket 10 állatból álló csoportokc végeztük.) 6. táblázi Helyi-érzéstelenítő hatás vizsgálata Vegyület Koncentráció (%) Helyi érzéstelenítő hatás, tengerimalacoknál, intradermális módszer szerir 2'-hidroxi-2-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-5-metil-6,7-benzomorfán 1 + + + 2'-hidroxi-2-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-6,7-benzomorfán a-2'-hidroxi-2,5,9-trimetil-6,7--benzomorfán 1 1 + + + Morfin Xilokain Prokain 1 1 1 2 + + + + + + + + (A vizsgálatok során 250—300 g súlyú Hartley-törzsbe hím tengerimalacokat alkalmaztunk. A kísérleteket állatból álló csoportokon végeztük.) 50 2-aroil-alkil-szubsztituált-6,7-benzomorfán-származékoknál figyelhető meg: morfinnál és egyéb 6,7-benzc morfán-származékoknál nem tapasztalhatóak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyület« 55 ket például úgy alakíthatjuk gyógyszerekké, hogy a sz< banforgó vegyületek sóját steril körülmények közö vízben vagy fiziológiailag elviselhető közegben, így s< oldatban oldjuk és az oldatot injekciós ampullákba töl jük. Ha oldatkészítésre a szabad bázist alkalmazzul 60 akkor az oldáshoz használt közeg tartalmazza az ekv valens mennyiségű nem-toxikus savat. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyület« ket orális adagolásra alkalmas formában is elkészíthe jük, így 1—15 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták; 65 vagy kapszulákat állíthatunk elő. A készítmények 8
