166313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-benzomorfán-származékok és sóik előállítására
3 166313 4 tot, 1—3 szénatomos alkoxicsoportot, 1—3 szénatomos alkiltiocsoportot, nitrocsoportot, trifluormetilcsoportot, aminocsoportot vagy hidroxilcsoportot jelent, abban az esetben pedig, ha R hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, Rx 1—3 szénatomos alkilcsoportot, R3 és R 4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot, 1—3 szénatomos alkoxicsoportot, 1—3 szénatomos alkiltiocsoportot, nitrocsoportot, trifluormetilcsoportot, aminocsoportot vagy hidroxilcsoportot jelenthetnek, R5 , R 6 , R 7 és R 8 hidrogénatomot jelent, abban az esetben pedig, ha n jelentése 3 vagy 4, akkor R2 hidrogénatomot jelent. Az (I) általános képletű benzomorfán-származékok előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás lényege az, hogy valamely (II) általános képletű etiléndioxiszármazékot — amely képletben R, Rx, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 R6 , R 7 , R 8 és n jelentése egyezik a fent megadottakkal — hidrolizálunk, vagy valamely (III) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékot — amely képletben R, Kv R 2 , R5» R6> R 7 ^ s R 8 jelentése megegyezik a fent megadottakkal — (IV) általános képletű reakcióképes halogeniddel reagáltatunk, amely képletben R3, R 4 és n jelentése megegyezik a fent megadottakkal, X halogénatomot jelent, Y oxigénatomot vagy etiléndioxicsoportot jelent, ha pedig Y etiléndioxicsoportot jelent, akkor a kapott (II) általános képletű etiléndioxi-származékot hidrolizáljuk. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan új gyógyászati kompozíciók előállítására, amelyek analgetikus hatóanyagként hatás kifejtésére alkalmas mennyiségű (I) általános képletű benzomorfán-származékot és gyógyászatilag alkalmazható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű benzomorfán-származékokat a megfelelő 2-metil-6,7-benzomorfán-származékokból állíthatjuk elő demetilezéssel. A demetilezést például a 3 138 603. lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint, az „A" reakcióvázlatnak megfelelően hajtjuk végre. A reakcióvázlatban szereplő képletben R' metoxi- vagy acetoxicsoportot jelent. Az eddigiekben számos eljárást írtak le az (V) általános képletű 2-metil-6,7-benzomorfán-származékok előállítására. A képletben R hidrogénatomot, metoxicsoportot, hidroxilcsoportot, acetoxicsoportot, nitrocsoportot, aminocsoportot vagy halogénatomot jelent, Rx hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, alkoxi- vagy hidroxialkilcsoportot jelent, R2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, Rs hidrigénatomot vagy metilcsoportot jelent, R6 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, R7 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, R8 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, vagy R7 és R 8 a közbezárt szénatommal együtt karbonilcsoportot vagy metiléncsoportot jelent. Az (V) általános képletű 2-metil-6,7-benzomorfánszármazékok előállítására szolgáló ismert eljárásokat a „B" és „C" reakcióvázlatokon mutatjuk be. A „B" reakcióvázlatban szereplő képletekben R, RJL, R2 , R 5 , R 6 , R 7 és R 8 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, 5 X halogénatomot jelent. A „C" reakcióvázlatban szereplő képletekben R hidrogénatomot, metoxicsoportot vagy hidroxilcsoportot jelent, R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, 10 R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. Abban az esetben, ha R cianocsoportot, karboxilcsoportot, karbamoilcsoportot vagy szulfocsoportot jelent, az (V) általános képletű 2-metil-6,7-benzomorfánszármazékokat a „D" reakcióvázlat szerint a megfelelő 15 2'-amino-származékokból kiindulva a diazónium-származékokon keresztül állíthatjuk elő. A képletekben R cianocsoportot, karboxilcsoportot, karbamoilcsoportot vagy szulfocsoportot jelent, R4 , R 2 , R 5 , R 8 , R 7 és R 8 jelentése megegyezik a fent 20 megadottakkal. A (III) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékok és a (IV) általános képletű reakcióképes halogenidek közötti reakciót rendszerint közömbös szerves oldószerben, így n-hexánban, benzolban, toluolban, 25 xilolban, kloroformban, dimetilformamidban, metanolban, etanolban, izopropanolban stb. valósítjuk meg. A fenti két vegyületet előnyösen bázis jelenlétében reagáltatjuk egymással; bázisra példaként a nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot, 30 káliumhidrogénkarbonátot, nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, nátriumamidot, nátriumhidridet, piridint és a trietilamint említjük meg. A reakciót 20—200 C°, előnyösen 60—150 C° közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A reakcióterméket a megfelelő koncentrációjú 35 reakcióelegyből könnyen eltávolíthatjuk szűréssel, ha a reakcióelegyhez vizet és/vagy olyan oldószert adunk, amiben az eltávolítandó anyag oldhatatlan vagy csak kevéssé oldódik. Ha az ismertetett találmány szerinti eljárásban ki-40 indulási anyagként a 3 138 603. lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi eljárás szerint előállított (V) általános képletű 2-metil-6,7-benzomorfánszármazékokat alkalmazzuk, akkor a (VI) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékokat állíthatjuk elő. 45 A képletben R hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—3 szénatomos alkoxicsoportot vagy aciloxicsoportot jelent, Rx és R 2 egymástól függetlenül 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, 50 R3 ,R 4 ésnjelentése megegyezik a fent megadottakkal, Y oxigénatomot vagy etiléndioxicsoportot jelent. Ezekre a vegyületekre az alábbi példákat ismertetjük: 2'-hidroxi-2-[3"-(2,5-dimetilfenil)-3",3"-etiléndioxi-n-propil]-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 55 2'-hidroxi-2-[3"-(3,4-dimetoxifenil)-3",3"-etiléndioxi-n-propil]-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-[3"-(3-fluor-4-metilfenil)-3",3"-etiléndioxi-n-propil]-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-[3"-(p-fluorfenil)-3",3"-etiléndioxi-n-propil]-60 -5,6-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-(ß-benzoiletil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan 2-[3 "-(p-fluorfenil)-3 ",3 "-etiléndioxi-n-propil]-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-[3 "-(p-fluorfenil)-3 ",3 "-etiléndioxi-n-pro-65 pil]-5,9-dietil-6,7-benzomorfán 2
