166307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a kénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 3-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
3 166307 4 rinti (le)— (Iy) képleíű illetőleg általános képletű csopj tok említhetők, amelyekben R2 hidrogén- vagy halogénatomot, 1—4 szénatomos alku-, ciklo- alkil- vagy alkenilcsoportot, trifluormetil-, amino-, fenil-, 1—4 szénatomos alkil-részű alkoxi- vagy alkoxi-alkil-csoportot, vagy pedig —NHR8, —NRf vagy —SCH 3 képletű illetőleg általános képletű csoportot, az említett általános képletű csoportokban pedig R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol A, Y és M jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel és az adott esetben jelenlevő szabad —OH vagy —NH2 csoportok R jelentésének megfelelően védve vannak — valamely HSR1 általános képletű vegyülettel — ahol R1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat savval vagy bázissal való kezelés útján eltávolítjuk, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyület — ahol M és R1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — aminocsoportját egy A—CH—COOH I Y általános képletű vegyülettel — ahol A és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy ennek aktivált származékával, előnyösen halogenidjével acilezzük, mimellett az esetleg jelenlevő egyéb szabad —NH2 vagy —OH csoportokat megfelelően megvédjük, azután a kapott termékben jelenlevő védőcsoportokat savval vagy bázissal való kezelés útján eltávolítjuk. Az irodalom már ismertetett hasonló szerkezeti településű, de az (I) általános képletű vegyületektől eltérő helyettesítőket tartalmazó cefalosporin-származékokat, így például a 3 167 549 és 3 507 861 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások a 7-helyzetben mandulasav- illetőleg fenil-glicin-oldalláncot tartalmazó, de a 3-helyzetben metil- vagy acetoximetilcsoporttal helyettesített vegyületeket, a 3 516 997 és 3 530 123 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások a 3-helyzetben különbféle heterociklusos csoportokkal helyettesített tiometilcsoportot, a 7-helyzetben azonban a jelen találmány szerinti vegyületektől eltérő csoportot tartalmazó cefalosporin-származékokat írtak le. A 3 641 021 számú Amerikai Egyesült Államok-beli és a 772 592 számú belga szabadalmi leírásban ugyancsak a 7-helyzetben mandulasav- vagy fenilglicin-oldalláncot, a 3-helyzetben pedig tiadiazolil-, tetrazolil-, oxadiazolil- vagy oxazolil-tiometil-helyettesítőt tartalmazó, de az (I) általános képlet fenti meghatározásának körén kívüleső cefalosporin-származékok voltak ismertetve. A találmány szerint előállítható új (I) általános képletű cefalosporin-származékok az ismert hasonló szerkezetű vegyületekhez képest különösen jó baktériumellenes aktivitásukkal tűnnek ki. így például egyes, az (I) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő új vegyületek Escherichia coli, illetőleg Klebsiella pneumoniae ellen egéren, szubkután beadás esetén az alábbi ED50 -értékeket mutatják mg/kg-ban: 5 Vegyület Escherichia Klebsiella coli pneumoniae 7-mandelamido-3-(4-metil-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-10 -cef-3-em-4-karbonsav 4, 6,5 5,6, 11 7-mandelamido- 3 -(5 -metil--1,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 4, 9 12, 8,7 7-(2-aminofenilacetamido)-3-15 -4(4,5-dimetil-1,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav 2,5, 3,8, 6,2 4,4, 6,2 Az (I) általános képletű új cefalosporin-származékok-20 nak a 7-amino-cefalosporánsavból kiinduló teljes szintézise több egymást követő reakciót foglal magában; e reakció-sorozatban a lényeges reakciók a következők: először a 7-amino-cefalosporánsav (az alábbiakban: 7-ACS) 3-acetoxi-csoportját az alább ismertetendő mó-25 don a kívánt heterociklusos tiol-csoportra cseréljük ki, majd a 7-ACS 7-amino-csoportját a megfelelő glicinvagy glikolsav-acilgyökkel acilezzük. Az említett kicserélési reakció előrehaladása infravörös spektroszkópiával ellenőrizhető, az acetoxi-csoportnak megfelelő kar-30 bonil-sávnak az infravörös abszorpciós színképből való eltűnése alapján. A 7-ACS vegyület acilezése előtt az acilezéshez felhasználandó glicin vagy glikolsav karboxilcsoportját aktiválni kell. Az aktiválásra alkalmas módszerek példáiként a savkloriddá, vegyes anhidriddé, 35 2,4-dinitrofenil-észterré vagy N-hidroxi-szukcinimid-észterré való átalakítás vagy a karbodiimiddel vagy karbonil-diimidazollal való reagáltatás említhető. Olyan esetekben, amikor a cefalosporin-származékban Y helyén aminocsoport szerepel, a vegyület elő-40 állítása során a glicin aminocsoportját valamely könynyen lehasítható védőcsoporttal, mint terc-butiloxikarbonil- (t-BOC), karbobenziloxi- vagy triklóretoxikarbonil-csoporttal kell az acilezési reakció lefolytatása előtt megvédeni. Ha az Y helyén hidroxil-csoport áll, akkor 45 az acilezésre felhasználásra kerülő glikolsav hidroxilcsoportját védjük valamely könnyen eltávolítható védőcsoporttal, pl. diklóracetil-, trimetilxilil-, formil- vagy tetrahidropiranil-csoporttal az acilezési reakció lefolytatása során. Az acilezési reakció befejezése után az em-50 lített védőcsoportot valamely szokásos módszerrel távolítjuk el a kapott reakciótermékből. Az oly (I) általános képletű vegyületeket, amelyek Y helyén hidroxilcsoportot tartalmaznak, a találmány értelmében olymódon is előállíthatjuk, hogy valamely 55 az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló, de ezektől a 3-helyzetű R1-tiometil^csoport helyett acetoximetil-csoport jelenléte folytán különböző vegyületet a kívánt terméknek megfelelő heterociklusos merkaptovegyülettel reagáltatunk. Ezt a reakciót előnyösen a 60 semleges körüli pH-értéken folytatjuk le. Oldószerként előnyösen vizet vagy víz és aceton elegyét alkalmazzuk. A reakciót a szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten folytathatjuk le; a szükséges reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettől és ol-65 dószertől, valamint a reagáló anyagok minőségétől 2
