166307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a kénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 3-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására

5 166307 6 függ. A kapott reakcióterméket olymódon különítjük el a reakcióelegyből, hogy a reakcióelegyet óvatosan megsavanyítjuk, majd valamely erre alkalmas szerves oldószerrel extraháljuk. Ha az Y helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, akkor — amint ezt fentebb már említettük — a kiinduló aminovegyület aminocsoportját valamely könnyen eltávolítható csoporttal védjük a reakció folyamán. Ezután folytatjuk le a 3-helyzetben a helyettesítő-cserét, majd a védőcsoportot az illető csoport esetében szokásos módszerrel eltávolítjuk. Az Y helyén —OR csoportot és ebben R helyén valamely hidrogéntói különböző helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása olymódon történhet, hogy az Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületből indulunk ki, ennek 3-acetoximetilcsoportját az említett módon kicseréljük, majd a kapott vegyület hidroxilcsoportját a kívánt rnódon észterezzük, a megfelelő karbonsavval kapcsolószer, mint N,N'-karbonil-diimidazol jelenlétében való reagáltatás útján; a karbonsavban esetleg jelenlevő aminocsoportot valamely könnyen eltávolítható védőcsoporttal, pl. terc-butoxikarbonil-csoporttal védjük a reakció folyamán. Az imidazolt a képződött sótól valamely savas ioncserélő-gyanta, mint Amberlite IR—120 H segítségével mentesítjük. Amennyiben az eljárás során alkalmazott reaktánsok egyéb reakcióképes csoportokat is tartalmaznak, ezeket is megvédjük a reakció során az itt ismertetett, vagy más ismert védőmódszer alkalmazásával. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek Y helyén —NHR csoportot tartalmaznak, szintén előállíthatók 3-acetoximetil-vegyületből kiindulva, helyettesítő-csere útján. Az aminocsoportot először valamely könnyen lehasítható védőcsoporttal, mint terc-butpxikarbonil-, karbobenziloxi- vagy triklóretoxikarbonilcsoporttal védjük, a 3-helyzetű csoport bevitele után a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk. Az aminocsoportnak az Y helyén —NHR csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén történő utólagos helyettesítését szintén ismert módszerekkel végezhetjük. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagai vagy már ismert vegyületek, vagy pedig könnyen előállíthatók az ismert vegyületekhez hasonló — részben az alábbiakban ismertetett — módszerekkel. A találmány szerinti eljárással előállítható új cefalosporin-származékok hatásos baktériumellenes szerek, amelyek számos gram-negatív és gram-pozitív mikroorganizmus, mint Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Diplococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Serratia sp., Shigella és Enterobacter aerogenes ellen jó eredménnyel alkalmazhatók. Meglepően nagy aktivitást mutatnak ezek a vegyületek az Enterobacter aerogenes, Serratia és hasonló mikroorganizmusok ellen. A 3-(5-metil-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-7-[D(-)-mandelamido]-cef-3-em-4-karbonsav esetében a szokásos ágár-inklúziós módszerrel mért minimális gátló koncentrációk 2 mcg/ml alatt vannak bizonyos Staphylococcus, Streptococcus és Diplococcus törzsek ellen, 4 mg/ml alatt Escherichia coli és Klebsiella törzsek ellen. Az új cefalosporin-származékok további előnyei sorában megemlíthető, hogy az injekció beadásának helyén nem okoznak fájdalmat, nephrötoxikus hatásuk igen csekély, magas vérszintet biztosítanak és az anyagcsere során fellépő befolyásokkal szemben stabilak. Az új vegyületeket ugyanolyan módszerekkel ké-5 szítjuk ki injektálható készítményekké, mint a már ismert cefalosporin-típusú antibiotikumokat. E vegyületeket injekció útján alkalmazzuk baktériumos fertőzések gyógykezelésére illetőleg megelőzésére; az adagolás nagysága a fertőzés fajtájától és súlyosságától, a keze-10 lendő egyén korától, testsúlyától és állapotától függően változó lehet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen 15 ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa 20 7-(D-mandelamido)-3-(4-metiltiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 27,2 g (0,1 mól) 7-aminocefalosporánsav 300 ml 2:1 arányú víz-aceton eleggyel készített szuszpenziójá-25 hoz 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk a szuszpendált anyag teljes oldódásáig és 7,5 pH-érték eléréséig. A reakcióelegyet ezután gyorsan felmelegítjük 45° hőmérsékletre, majd 19,65 g (0,15 mól) 2-merkapto-4-metiltiazol 200 ml acetonnal készített oldatát 30 adjuk hozzá. Az oldatot enyhén forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, miközben a 7,5 pH-értéket 6 n sósavoldat hozzáadásával állandóan fenntartjuk. Amikor a reakció befejeződött, ami abból látható, hogy a reakcióelegy mintájának infravörös abszorpció színképe 35 nem mutat már acetoxikarbonil-sávot, az oldatot lehűtjük 20° hőmérsékletre és 6 n sósavoldattal 3,9 pH-értékre savanyítjuk. Ennek hatására szilárd termék válik ki, ezt szűréssel elkülönítjük, vízzel majd acetonnal mossuk. 40 8,34 g (0,0243 mól) fenti módon kapott terméket 183 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat és 183 ml aceton elegyében szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót —15° hőmérsékletre hűtjük, és 25 perc alatt, keverés közben hozzácsepegtetjük 6,83 g (0,0243 mól) D-alfa-45 -diklóracetil-mandelilklorid — vö. 962 024 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás (1964) — 45 ml acetonnal készített oldatát. Az elegyet —15° hőmérsékleten további 30 percig keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még 1 óra hosszat folytatjuk. A kapott oldat 50 pH-értékét 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával 9,3-ra állítjuk és az elegyet még 1,5 óra hoszszat keverjük. A vizes oldatot éterrel extraháljuk, majd az elkülönített vizes fázis fölé étert rétegezünk, lehűtjük és 1,5 pH-értékre állítjuk. A szerves oldószeres fá-55 zist ezután elkülönítjük, a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk és az etilacetátos kivonatot hozzáadjuk az előbbi szerves fázishoz. Az így egyesített szerves fázisokat szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk, majd petrolétert adunk hozzá és ezzel kicsapjuk a 7-(D-mandelamido)-3-60 (4-metiltiazol-2-ill-tiometil)-cef-3-karbonsavat szilárd termék alakjában. Az így kapott nyers terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként kloroform, metanol és hangyasav 95:5:1 arányú elegyét alkalmaz-65 zuk, Az eluátumból kapott termékből a hangyasav je-3