166271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azol-származékok előállítására
3 166271 4 jelentése a fenti — vegyületben az X 1 csoportot —S—A—R 1 csoporttá alakítjuk át, vagy valamely ül általános képletű vegyületet — ahol Rr jelentése R2 -CY-CHR 3 -Z-C - vagy II NH R3 -CY-CHR2 -NH-CZ- csoport, és Y jelentése oxigén- vagy kénatom, és R1 ,R 2 ,R 3 ,AésZ jelentése a fenti — dehidralizálószerrel vagy H2 S-lehasító szerrel kezelünk, és adott esetben a kapott I általános képletű vegyületben az R1, R 2 és/vagy R 3 csoportok közül egyet vagy többet egy vagy több eltérő R1 , R 2 és/vagy Rs csoporttá alakítunk, és adott esetben a kapott I általános képletű vegyületet savval reagáltatva fiziológiailag ártalmatlan sóvá alakítjuk. Az előző képletekben az R1 szubsztituens előnyösen szabad vagy adott esetben észterezett karboxilcsoportot jelent, ahol az alkohol-rész előnyösen 1—14 szénatomot tartalmaz. Ha feltételezzük, hogy az I általános képletű-szabad karbonsavak (R* = -COOH) a fiziológiailag tulajdonképpen hatásos vegyületek, és hogy a megfelelő észterek fiziológiai körülmények között elszappanosodási reakcióban a szabad karbonsavakká alakulnak át, az észter-csoport jellege nem kritikus, ha nincs káros fiziológiai hatása. Természetesen lehetőség van ana is, hogy az észter-csoport megfelelő kiválasztásával további fiziológiai hatásokat érjünk el, például lerakodási (depó) hatásokat hosszú szénláncú vagy nehezen elszappanosodó alkohol-csoportokkal, oldódás-javulást poláris csoportok (0-atomok, N-atomok) beépítésével, további farmakológiai hatásokat az I általános képletű savak (R1 = —COOH) hidroxil- csoportot tartalmazó olyan vegyületekkel való észterezésével, amelyek önmagukban is farmakológiai hatásokat mutatnak (például piridoxin, kortikoid-hatású 21-hidroxi- szteroidok stb.). Az R1 szubsztituens elsősorban -COOR 5 vagy -COOR6 , elsősorban -COOH, -COOCH 3 vagy COOC2 H ? -csoportot jelent. Az R5 csoport jelentése előnyösen hidrogénatom; alkü-csoport, például metil-, etil-, n-propil-izopropil-, n-butü-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- n-pentil-, izoamü-, n-hexil-, n-heptil-, n-oktil-, 2-etil-hexil-, n-nonil-, n-decil-, n-undecil-, n-dodecil-, n-tridecil- és n-tetradecil-csoport; alkenil-csoport, például vinil-, allil- és krotil-csoport; alkinil-csoport, például propargil-csoport; hidroxi-alkil- csoport, például 2-hidroxietil-, 2-hidroxi-propil- és 3-hidroxi-propil-csoport; alkoxi-alkil- csoport, például 2-metoxi-etil-, 2-etoxietil-, 3-oxa-5-hidroxi-pentil-, 3-oxa-5- metoxi-pentil-, 3-oxa-5-butoxi-pentil-, 3,6-dioxa-8-hidroxi-oktil-, 3,6-dioxa-8- metoxi-oktíl-, 3,6-dioxa-8-etoxi-oktil-, és 3-oxa-5-etoxi-pentü- csoport; amino-alkil- csoport, például 2-amino-etil- és 3-amino-propil-csoport; dialkü-amino-alkil-csoport, például 2-dimetil-amino-etil-, 2-dietil-amino-etil-, 2-di-n-pröpil-amino-etü-, 3-dimetil- amino-propil-, 3-dietil-amino-propil-, 2-metil-3-dietil-amino- propil-, 4-dimetil- amino- butil- és 4-dietilamino-butil-csopprt; cikloalkil-csoport, például ciklopentil- és dklohexil-csoport; cikloalkil-alkil-csoport, például 2-ciklohexil-etil- és 3-ciklohexil- propil-csoport; aza-cikloalkil-csoport, például N—metil-piperi-dil-(4) -csoport; aza- cikloalkil-alkil- és hasonló csoportok, például (N-metil-piperidil-3)-metil-, 2-(N— metil- piperidil-2)- etil-, 2-pirroUdino-etil-, 2-piperidino-etil-, 2-homopiperidino-etil-, 2-morfolino-etil-, 2-tíomorfolino-etil-, 2-(N-metü-piperazino)- etil-, 5 2-(N-etil-piperazino)- etil-, 2-(N-fenü-piperazino)etü-, 2-(N-2-hidroxi-etil-piperazino)- etil-, 2-(N-^netühomopiperazino)- etil-, 2-(N—benzil-piperazino)- etil-, 2-pirrolidino-propil-, 3-pirrolidino- propil-, 2-piperidino-propil-, 3-piperidino-propil-, 2-(N-metil- pipera-10 zono)- propil-, 3-(N-etil-piperazino)- propil-, 3-(N-fenil-piperazino)- propil-, 2-morfolino-propil-, 3-morfoüno-propil-, 3-tiomorfolino-propil-, 2-metil-3-pirrolidino-propil-, 2-metil- 3-piperidino-propil- és 2-metil-3-moríolino-propil-csoport; merkapto-alkil-csoport, 15 például 2-merkapto-etil-csoport; alkil-merkapto-alkilcsoport, például 2-metil- merkapto-etil-, 2-etil-merkapto-etil-, 3-metil-merkapto-propil- vagy 3-etil-merkapto-propil- csoport; arü-csoport, például fenil-, otofil-, m-tolil-, p-tolil-, p-etil-fenil-, 1-naftil- és 2-naftü-20 csoport; aralkil-csoport, például benzil-, p-metil-benzil-, 1-fenil-etil- és 2-fenil-etil-csoport. Az R1 szubsztituens egyéb, funkcionálisan módosított karboxil-csoportokat is jelenthet, amelyeknek példáiként az alábbiakat említjük meg (ahol R' és R8 25 legfeljebb 8 szénatomot, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot, különösen metil-, vagy etil-csoportot jelentenek, és ezek a szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek, és adott esetben együtt tetrametilén- vagy pentametilén-30 csoportot is jelenthetnek, adott esetben oxigénatommá megszakítva); savhalogenidek (R1 = COF, -COC1 vagy -COBr); orto-észterek (R1 = -C(OR7 ) 3 ); savanhidridek (R 1 = -COOAcil, ahol Acil legfeljebb 28 szénatomot tartalmazó karbonsav-35 maradékot, előnyösen az I képletnek megfelelő (R1 = -CO-) acil-csoportot jelent ); nitrilek (R1 = -CN); savamidok (R* = -CONH2 , -CONHR 7 vagy -CONR7 R 8 ); hidaroxámsavak (R 1 = - CONHOH); savhidrazidok (R1 = - CONHNH2 vagy -CONHNHR 40 7 ); savazidok (R 1 = -CON 3 ); imirioéterek (R 1 = C(OR7 )=NH); savamidinek (R 1 = -C(=NH)NH2 ); savhidrazidinek (R1 = -C(NH 2 -=NNH 2 , illetve -C(NHNH2 )=NH); tiosavak (R 1 = -CSOH, illetve -COSH); tiosavészterek (R1 = - CSÓR 7 , illetve 45 -COSR7 ); tioamidokíR 1 = -CSNH 2 , -CSNHR 7 vagy -CSNR7 R 8 ). Az előnyösen alkalmazható szubsztituált amidok közül példaképp az alábbiakat nevezzük meg: N— monoaDcil-amidok, például metil-amidok, etil-amidok, 50 n-propil-amidok, izopropil-amidok, n-butil-amidok, izobutil-amidok; NJí—dialkil-amidok, például dimetil-amidok,metil- etil-amidok, dietil-amidok, di-n-propil-amidok, düzopropil-amidok, di-n-butil-amidok, diizobutil-amidok; N—monoaril- és mono-aralkil-55 amidok, például anüidek, N-benzil-amidok; N—hidroxi- alkil-amidok, például N-2- hidroxi-etil-amidok; N^J-bisz-hidroxi-alkü-amidok, például NJ>í-bisz-2-hidroxi-etil-amidok; heterociklusos amidok, mint pirrohdidek, piperididek, morfoUdok, tiomorfolidok, 60 piperazidok, N'-alkil-piperazidok, például N'-metilpiperazidok, N'-etil-piperazidok, N'-hidroxi-alkilpiperazidok, például N -2-hidroxi-etil-piperazidok. Az R2 és R 3 szubsztituensek előnyösen azonosak, azonban egymástól eltérő jelentésűek is lehetnek. E 65 szubsztituensek előnyösen fenil-csoportokat jelenthetnek, amelyek adott esetben egyszeresen vagy 2
