166255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo(B) tiofénszármazékok előállítására
7 166255 8 A „D" kísérletet a „C" kísérletnél ismertetett módon hajtottuk végre. Ebben a kísérletben az atropinnal előkezelt, érzéstelenített kutyákon adrenalinnal kiváltott vérnyomásfokozódást visszaszorító hatást vizsgáltuk. A vizsgálandó vegyületeket intravénás úton, 10 mg/kg dózisban adtuk be. A nagyobb pontosság biztosítása érdekében a kísérlet ugyanazon az állaton legalább háromszor megismételtük. A fenti kísérletek eredményei azt igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek a 2-n-butil-3-(3,5-dijód-4- /3-dietilamino-etoxi-benzoil)- benzofuránéhoz hasonló járulékos hemodinamikus hatással rendelkeznek. Különösen előnyösek az 1., 2., 3., 8., 9., 12., 15. és 21. sz. vegyületek, amelyek az „A" kísérletben 40%-os, a „B", „C" és „D" kísérletben, 20%-os, 50%-os, illetve 50%-os csökkenést váltanak ki, azaz hatásuk nagymértékben hasonló a fenti ismert vegyületéhez. A fenti kísérletekben a 23. sz. vegyület 30%-os, 10%-os, 15%-os, illetve 25%-os csökkenést, míg a 42. sz. vegyület 20%-os, 10%-os, 50%-os, illetve 50%-os csökkenést vált ki. A találmány szerinti eljárással előállított termékek közül az 1., 2., 3., 8., 9., 12., 15. és 21. sz. vegyületek rendelkeznek a legelőnyösebb hatással. A gyógyászatban az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint gyógyászati készítmények formájában használjuk fel. A gyógyászati készítmények pl. a kezelés módjának megfelelő egységdózisok lehetnek. Orális adagolás esetén a hatóanyagokat pl. tabletták, drazsék, kemény vagy lágy zselatin-kapszulák formájában készíthetjük ki, míg rektális adagolásra kúpokat állíthatunk elő. A gyógyászati készítmények rendszerint egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sója formájában, ismert gyógyszerészeti hordozóés/vagy segédanyagokkal, pl. tejcukorral, keményítővel, talkummal, magnéziumsztearáttal, polivinilpirrolidonnal, alginsawal, kolloid sziliciumoxiddal és/vagy ízesítőanyagokkal együtt. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2-Etil- 3-(3f 5-dibróm-4-7-di-n-propilamino- propoxi- benzoil)- benzo (b) tiofén- hidroklorid „A" lépés: 2-Etil-3-anizoil-benzo (b) tiofén előállítása Mechanikus keverővel és adagoló tölcsérrel felszerelt 1 literes gömblombikba 53,6 g (0,33 mól) * 2-etil-benzo (b) tiofént, 59 g (0,346 mól) anizolt és 200 ml diklóretánt mérünk be. Az oldatot jégfürdőn 5 C°-ra hűtjük, és az oldatba az adagoló tölcsérből 86 g (0,33 mól) ón (IV) kloridot juttatunk. Az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét 5—10 C°-on tartjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött komplexet 250 ml 5 n sósavoldattal elbontjuk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, vizes nátriumhidroxidoldattal, majd vizzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 80 g 2-etil-3-anizoil-benzo (b) tiofént kapunk, amely petroléteres (forrásponttartomány: 100-120 C°) átkrisályosítás után 71 C°-on olvad. Hozam: 81%. A fenti eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból: 3-anizoil-benzo (b) tiofén, op: 122,5 C°, 2-metil-3-anizoil-benzo (b) tiofén, op: 73 C°, c 2-n-propil-3-anizoil-benzo (b) tiofén, fp.: 225-230 C° 5 0,2 Hgmm, 2-izorpopil-3- anizoil-benzo (b) tiofén, op: 89 C°, 2-n-butil-3-anizoil-benzo (b) tiofén (olajos termék, nem kristályosítottuk át). 10 „B" lépés: 2-Etil-3-(4- hidroxi-benzoil)- benzo (b) tiofén előállítása Hűtővel, mechanikus keverővel és hőmérővel felszerelt egyliteres lombikba 80 g (0,27 mól) 2-etil-3-anizoil-benzo (b) tiofént és 400 g piridin-hidroklorilb dot mérünk be. Az oldatot 1 órán át 220 C°-on tartjuk, majd enyhén megsavanyított jégre öntjük. A szerves fázist éterrel kivonjuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, „0 majd szárazra pároljuk. 71,7 g 2-etil-3-(4-hidroxibenzoil)- benzo (b) tiofént kapunk. A viszkózus, olajos termék állás közben kristályosodik. Op.: 110 C°; hozam: 94%. A fenti eljárással, a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő: ^ 3-(4-hidroxi-benzoil)- benzo (b) tiofén. op.: 195 C°, 2-metil-3-(4-hidroxi-benzoil)- benzo (b) tifén, op.: 166 C°, 2-n-propil-3-(4-hiroxi-benzoil)- benzo (b) tiofén (ola-30 jos termék, nem kristályosítottuk át), 2-izopropil-3-(4-hidroxi-benzoil)- benzo (b) tiofén (olajos termék, nem kristályosítottuk át), 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)- benzo (b) tiofén, op.: 81 C°. 35 „C" lépés: 2-Etil-3-(3,5-dibróm-4- hidroxi-benzoil)benzo (b) tiofén előállítása 200 ml metanolhoz 71,7 g (0,254 mól) 2-etil-3-(4-hidroxi-benzoil)- benzo (b) tiofént és 72 g 40 nátriumacetát-trihidrátot adunk, és a kapott elegyet oldódásig melegítjük. A képződött oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és keverés közben 84 g (0,525 mól) bróm 34 ml ecetsavval készített oldatát csepegtetjük az elegybe. Az elegyet további 90 percig 45 keverjük, majd 150 ml vizet adunk hozzá. A kivált brómvegyületet leszűrjük, éterben oldjuk, és az éteres oldatot vizzel mossuk. Az oldószert lepároljuk. 88,4 g 2-etil-3-(3,5-dibróm4-hidroxi-benzoil)- benzo (b) tiofént kapunk, amely izopropanolos átkristályosítás 50 után 142 C°-on olvad. Hozam: 78,8%. A megfelelő kiindulási anyagokból a fenti eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő: 3-(3,5-dibróm-4-hidroxi-benzoil)- benzo (b) tiofén, op.:210C°, öb 2-metil-3-(3,5-dibróm4-hidroxi-benzoil)- benzo (b) tiofén, op.: 181 C°, 2-n-propü-3-(3,5-dibróm-4-hidroxi-benzoil)- benzo (b) tiofén, op.: 104 C°, 2-izopropil-3-(3,5-dibróm-4-hidroxi-benzoil)- benzo 60 (b) tiofén, op.: 171 C°, 2-n-butil-3-(3,5-dibróm-4-hidroxi-benzoii)- benzo (b) tiofén, op.:l 13 C°. „D" lépés: 2-Etil-3-(3,5-dibróm-4-7-di-n-propilami-65 no- propoxi-benzoil)- benzo (b) tiofén hidroklorid előállítása 4 '
