166213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-hidroxi-n-/fenil-alkil/-béta-fenetil-amin származékok előállítására
166213 15 16 hozzáadunk 409,8 g (1,19 mól) 3,4-dimetoxi-N-|> 4- metoxi-fenil)- l-metü-n-propü]^eta-fenetilamint. Hűtéskor d-amin d-savas sója válik ki. A sót leszűrjük, 2 x 1500 ml etilacetáttal mossuk és megszárítjuk. 245,8 g terméket kapunk 169-171 C fok olvadásponttal. A fenti csapadék anyalúgját szárazra pároljuk és a maradékot víz-etanol elegyben szuszpendáljuk. A szuszpenziót erősen meglúgosítjuk nátrium-hidroxiddal és a képződött szabad amint éterrel extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. 236,4 g szabad szekunder amint kapunk. A szabad amin teljes mennyiségét hozzáadjuk 258 g dibenzoil-1-borkősav monohidrát 3 liter 90%-os etanollal készült oldatához. A kikristályosodott 1-amin 1-savas sóját leszűrjük. Az anyagot körülbelül 11 liter alkoholból hatszor átkristályosítjuk. 189,5 g terméket kapunk 177 C fok olvadásponttal. A fentiek szerint előállított l-3,4-dimetoxi-N-[3-(4-metoxi-fenil)-l-metil-n-propil]- beta-fenetil-amin dibenzoil-1-borkősavas sót víz-etanol elegyben feloldjuk és az oldatot nátrium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk. A szabad 1-amint éterrel kivonjuk, a kivonatot megszárítjuk és bepároljuk. 121,3 g szabad amint kapunk. A szabad amint feloldjuk 1455 ml 48%-os hidrogén-bromid és 3639 ml jégecet elegyében. Az oldatot visszafolyatás közben 5 óráig forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot négyszer mossuk etanol-benzol eleggyel. Szárítás uátn ^-3,4-dihidroxi- N-[3-(4-hidroxi-feríil)-l -metil-n-propil]-beta-fenetil-amin- hidrobromidot kapunk. A fenti sót tisztítjuk és sósavas sóvá alakítjuk át forró 4 n sósavból való átkristályosítással. A hidrobromid sót feloldjuk 4 n sósavban és állati szenet adunk az oldathoz. Keverés után a szenet leszűrjük és a meleg szűrletet újra forráspontig melegítjük a kicsapódott só feloldása céljából. Hűtéskor 123,5 g 1-3,4-dihidroxi-N-[3-(44iidroxi-fenil)- 1-metil-n-propÜj- beta-fenetil-amin- hidrokloridot kapunk, 197—198 C fok olvadásponttal. Ci 8 H 23 N0 3 .HCl elemi analízise: Elméleti:C 63,99;H 7,16; N 4,15; Cl 10,49; Talált: C 63,69; H 7,12; N 4,09;C110,55%. Fajlagos forgatóképesség: [a]l°6s -39,4 (C = 8,8154 mg per liter metanol) A fentiek szerint előállított d-amin d-savas sót d-metoxi-aminná alakítjuk át, az 1- izomerre előzőleg leírtak értelmében. A szabad amint éterben oldjuk és sósavval hidrokloriddá alakítjuk át. A hidrokloridot leszűrjük és etanol-éterből négyszer átkristályosítva - tisztított d-3,4-dimetoxi-N-[3-(4-metoxi-fenil)-l-metÜ-n-propupBeta-fenetü-amint kapunk, 147-148 C fok olvadásponttal. C2 1H 2 9 N03 .HCl elemi analízise: Elméleti: C 66,39; H 7,96; N 3,69; Talált: C 66,52; H 7,70; N 3,84%. A d -metoxi-amint fenolos arninná alakítjuk át jégecetes hidrogén-bromiddal és forró 4 n sósavból átkristályosítva tisztított sósavas sót kapunk, az l_-izomerre fentebb leírt eljárás szerint. Az így kapott d-izomer kristályos sósavas sójának olvadáspontja 197-198 C fok, és fajlagos forgatóképessége [a]!"^ 38,4. 9. példa 3,4-Dihidroxi-N-[2-(3-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-alfa-metil-beta-fenetil-amin előállítása 5 29,2 g (0,15 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-izopropilamin és 24,6 g (0,15 mól) 3-metoxi-fenil-aceton 1 g p-toluol-szulfonsavat tartalmazó 1 liter benzollal készült oldatát Dean-Stark vízcsapdával ellátott gömblombikban visszafolyatás közben forraljuk. Amikor az 10 elméleti mennyiségű víz összegyűlt, a reakciókeveréket szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 250 ml etanolban és az oldathoz hozzáadunk 5%-os szénre lecsapott palládium-katalizátort. A metoxilezett imint tartalmazó keveréket 50 C fokon 5 órán át hidrogé-15 nézzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterben oldjuk és az oldatot sósav-gázzal telítjük. Az éteres oldathoz vízmentes acetont adva a 3,4-dimetoxi-N-[2-(3-metoxi-fenil)-lmetil-etil]-alfa-metil-beta-fenetü- amin-hidroklorid ki-20 válik. A sót leszűrjük és vízmentes acetonnal elporítjuk. Etanol-éter elegyből kétszer átkristályosítva az olvadáspont 161-163 C fok C2 1H 2 9NO3 .HCl elemi analízise: Elméleti: C 66,39; H 7,96; N 3,69; 25 Talált: C 66,46; H 7,95; N 3,98%. Az így előállított metoxilezett amin-hidrokloridot feloldjuk 420 ml jégecet és 168 ml 48%-os hidrogénbromid elegyében és az oldatot 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket szárazra pároljuk és 30 a maradékot etanol-benzol eleggyel mossuk. Ezután a maradékot vízben oldjuk és az oldatot etilacetáttal mossuk. A vizes oldathoz hozzáadunk 70 ml 12%-os hidrogén-bromidot, ekkor fehér csapadék képződik. A csapadékot leszűrjük, a szűrlethez egymás után 35 hozzáadunk 5 ml 24%-os és 36%-os hidrogén-bromidot, majd 25 ml 48%-os hidrogénbromidot. Fagyasztáskor piros olaj képződik. Hozzáadunk újabb 25 ml 48%-os hidrogén-bromidot és beoltva az olaj kikristályosodik. A kicsapódott anyagokat egyesítjük és 40 etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. 3,4-Dihidroxi-N-(2-(3-hidroxi-fenil)- l-metil-etü)-alfa-metil-beta-fenetil- amin-hidrobromidot kapunk, 116 C fok olvadásponttal. Ci 8 H 2 3NO3 .HBr elemi analízise: 45 Elméleti: C 56,55; H 6,33;N 3,66% Talált: C 56,33; H 6,39; N 3,48% 10. példa 50 Hatásvizsgálat szublinguális adagolás esetén A találmány szerinti vegyületek szublinguálisan is adagolhatóak. Kísérletet végeztünk a 3,4-dihidro-55 xi-n-[3-(4-hidroxifenil)-l-metü-n-propil]-8-fenetilamin — a továbbiakban dobutamin — érzéstelenített kutyákon kifejtett szívösszehúzódás növelő hatásának vizsgálatára szublinguális adagolás esetén. Kutyába 15 mg/kg dózisban tiopentál nátriumot intravénásán ada-60 golva azt érzéstelenítettük, és ezt 100 mg/kg fenobarbitál nátrium intravénás adagolásával tartottuk fenn. A bolygóideget a gége magasságában elvágtuk. A kutyát inkubátorban helyeztük el és túlnyomás mellett lélegeztettük, a mellkast felnyitottuk és szívőssze-8
