166213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-hidroxi-n-/fenil-alkil/-béta-fenetil-amin származékok előállítására
166213 11 12 oldat képződik. Az oldathoz fokozatosan, cseppenként 75 ml 1 n és 75 ml 2 n sósavat adunk, majd jeges hűtés közben keverjük. A kicsapódott szennyezéseket gézen átszűrve eltávolítjuk. Ezután cseppenként tömény sósavat adunk hozzá. 50—75 ml tömény sósav jeges hűtés közben történő hozzáadása után halvány- 5 sárga olaj válik ki, fehér szilárd csapadék mellett. A hideg oldat folyamatos keverése közben a halványsárga olaj kikristályosodik. A hideg oldatot ezután éjszakán át állni hagyjuk és az összes kristályos anyagot zsugorított üveg-szűrön leszűrjük. A szűrletet 10 további 300 ml tömény sósavval kezelve tömör fehér csapadék képződik. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk és a fentebb leírt kezdeti csapadékkal egyesítjük. Az egyesített csapadék 3,4-dihidroxi-N-[3-{4-hidroxi-fenil)-l-metil- n-propil] -beta-fenetil- amin-hidroklorid, 15 melynek olvadáspontja 184—186°C forró 4 n sósavból való átkristályosítás után. C18H 2 4C1N0 3 elemi analízise: Elméleti: C 63,99; H 7,16;N 4,15; Cl 10,49; Talált: C 63,79; H 7,06; N 4,42; Cl 10,55%. 20 2. példa dl-3,4-Dimetoxi-N-[3-(4-metoxi-fenil)-1-metil-n-pro- 25 pil\beta-fenetil-amin előállítása Visszafolyó hűtővel, keverővel és Dean-Starke vízleválasztóval felszerelt háromnyakú gomblombikba bemérünk 100 g l-(4-metoxi-fenil)-3-butanont, 1 g 30 p-toluol-szulfonsavat, 110 g homoveratrilamint és 400 ml toluolt A kapott oldatot visszafolyatás közben 3 órán át forraljuk. Ezen idő alatt elméleti mennyiségű vizet fogunk fel a vízcsapdában. A reakciókeveréket ezután éjszakán át keverjük, majd rozsdamentes acél 35 hidrogénező tartályba mérjük be és hozzáadunk 20 g 5%-os szénre lecsapott palládium katalizátort. A reakciókeveréket 50 C fok hőmérsékleten 3,4 atm hidrogén-nyomás alatt hidrogénezzük. A redukciót 16 órán át folytatjuk, miközben elméleti mennyiségű 40 hidrogén-felvétel észlelhető. A katalizátort leszűrjük és telítődésig száraz sósav-gázt bocsátunk át a szűrleten. A savas szűrletet ezután lehűtjük és a redukció terméke sósavas só formájában kezd kiválni. A savas szűrlethez étert adva megkönnyíthetjük a termék 45 kicsapódását. A kristályos csapadékot leszűrve 148,3 g dl-3,4-dimetoxi-N-[3-(4-metoxi- fenil)-l-metil-npropÜ]-beta-fenetil-amin terméket kapunk. 50 3. példa dl-3,4-dimetoxi-N-[3-(4-metoxi-fenil)-1-metil-n-propil]-beta-fenetil-amin- hidroklorid előállítása 55 143,4 g 3-(4-metoxifenil)-l-metil-n-propilamin és 157,0 g 3,4-dimetoxi-fenilecetsav keverékét keverés közben 200 C fokra melegítjük. A melegítést folytatva ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 óráig és a kapott sötét oldatot főzőpohárba átöntve hűlni hagyjuk. A 60 lehűlt reakciótermék-elegyet feloldjuk 3 liter etilacetátban és az oldatot egymás után 1 liter vízzel, 1 liter 1 n sósavval, 1 liter vízzel, 1 liter 1 n nátriumJúdroxiddal, végül 1 liter telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A reakciótermék etilacetátos oldatát azután 65 megszárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A betöményített anyagot petroléterben feloldjuk és hűtés közben 236,2 g reakció terméket, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(4-metoxi-fenil- 1-metil-n-propil)- acetamidot kapunk kristályos szilárd anyag formájában, 93—95 C fok olvadásponttal. A fenti termékből 232,5 g-ot feloldunk 1 liter tetrahidrofuránban és nitrogén alatt cseppenként, keverés közben hozzáadjuk tetrahidrofuránban oldott 1,3 liter hideg 1 mólos borán-oldathoz. A reakciót és a hozzáadást 0—5 C fok között végezzük el. A hozzáadás körülbelül 3 órát vesz igénybe. Ezután az oldatot visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és éjszakán át állni hagyjuk. A keveréket ezután jeges fürdőben 10 C fokra lehűtjük és cseppenkénhozzáadunk 420 ml 3 n sósavat. A megsavanyított oldatot bepárolva gumiszerű maradékot kapunk. Ezt felvesszük minimális mennyiségű etanoŰal és az etanolos oldatot hűtés közben etil-éterrel felhígítjuk. A képződött csapadékot leszűrjük, etilacetáttal, majd etiléterrel mossuk. A kicsapódott terméket, dl-3,4-dimetoxi-N-[3-(4-metoxi-fenü)-l-metil-n-propil]-beta- fenetil-amin-hidrokloridot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 103,0 g, olvadáspont 148-150 C fok. 4. példa d 1-3,4-d i metoxi-N-[3-(4-metoxi-fenil)-1-metil-n-propil]-beta-fenetil-amin- hidroklorid előállítása Keverővel, visszafolyó hűtővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt háromnyakú gömblombikba bemérünk 583 g anizolt, 720 g alumínium-kloridot és 2,37 liter széndiszulfidot. Az oldatot keverjük és cseppenként 565 g krotonilkloridot adunk hozzá, olyan sebességgel, hogy a visszafolyatás folyamatos maradjon. A keverék besűrűsödése után további 2,37 liter széndiszulfidot adunk hozzá. A képződött iszapsűrűségű keveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd beleöntjük 9 kg jég, 2 liter víz és 900 ml tömény sósav keverékébe. A széndiszulfidot a híg savas elegyből vákuum alatt távolítjuk el. A vizes maradékot alaposan extraháljuk diklór-metánnal. A kivonatot vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kondenzációs termék, p-metoxi-fenilpropenÜ-keton, olajszerű. Forráspontja 135 C fok (0,5 mm). -5 C fokon tartott, 300 ml toluolban oldott 90 g homoveratrilaminhoz cseppenként hozzáadunk 88 g p-metoxi-fenil-propenil-ketont. A keveréket szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk. Ezután lehűtjük jeges vízfürdőben és hozzáadunk 3 x 100 ml 1 n sósavat. A reakciótermék, 158 g 3-(3,4-dimetoxi-fenil etÜ-amino)-l-(4-metoxi-fenil)-bután-í-on, sósavas se formájában válik ki. A kristályos sósavas sót metanoletilacetátból átkristályosítjuk. C2 jH 2 9CINO4 elemi analízise: Elméleti: C 63,87; H 7,40; Cl 8,98; N 3,55; O 16,20; Talált: C 63,76;H 7,67; Cl 9,25; N 3,53; O 16,44%. Az így kapott amino-ketonból 39,3 g-ot feloldunk 3,5 ml tömény kénsavat és 10 g 5% palládium-szén katalizátort tartalmazó 700 ml etanolban. Az oldatot rozsdamentes acél tartályban kezdeti 3,4 atm hidrogén-nyomás alatt hidrogénezzük, 60 C fokon, 2 órán át, miközben 2 egyenérték hidrogén-gáz abszorbeálódik. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban 6
