166213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-hidroxi-n-/fenil-alkil/-béta-fenetil-amin származékok előállítására
166213 10 I. táblázat (folytatás) (III) általános KuÖsszehúzódó képesség Szívverés-frekvencia Vérnyomás-változás képletű vegyület tya mcg/kg/perc i.v. növekedése (Hgmm) hatásos szám (szívverés/perc) dózisnál hatásos dózisnál ' R, R2 R3 ED 'so ED 100 EDS0 ED100 ED50 ED100 H CH3 , 4-hidroxifenil-izobutil 4 14 2 51 9 18 5 48 7 -42 5 -50 6 H H 4-hidroxifenil-npropil 4 6 1 18 2 9 5 29 6 88 3 154 5 H CH3 4-hidroxifenil-npropil 4 5 2 22 5 9 4 46 6 16 2 44 4 H H 3-hidroxífenil-nprapil 4 0,8 0,5 1£ 0,6 7 2 23 4 10 2 17 4 H CH3 , 3-hidroxifenil-npropil 4 0,9 0,1 2,5 0,7 11 3 29 6 -11 2 -26 3 *Az I. táblázat két oszlopa a norepinefrin, illetve dopamin összehasonlító adatait mutatja A következő II. táblázat a dl-racemát és a belőle elválasztott d- és 1-izomerek inotróp aktivitását mutatja. JJ táblázat dl-, d- és 1,3,4- dihidroxi-N-3-(4-hidroxi-fenil)- 1-metil-n-propil-beta-fenetil-amin szív- és vérnyomásra kifejtett hatása kutyáknál Vegyület Összehúzódó képesség Szívverés-f rekvenc ia Vérnyomás-változás (Hgmm) mcc/kg/perc ív növekedése (szívvehatásos dózisnál rés per perc) hatásos dózisnál ED.« ED100 EDS0 ED.oo EDS0 ED.,. dl-3 ±1 10 ±3 13±4 30±4 3±5 6±6 d-2,8±3 6,1+4 11±3 28±7 8±7 6±3 I-9 ±2 25 ±5 8±5 28±9 39±3 63±4 45 Bár a fenti adatok értelmében az 1-izoméreknek az összehúzódóképességre gyakorolt hatása valamivel kisebb, mint a d-izomeré vägy a dl-racemáté, mégis a vérnyomásra kifejtett erős hatása különösen alkalmassá teszi alacsony vérnyomással társuló akut szívösszehúzódáscsökkenés kezelésére. A következő példák a találmány jobb megvilágítá- 50 sara szolgálnak. 1. példa 3,4-dihidroxi-N-[3-(4-hidroxi-fenil)- 1-metil-n- propil]beta-fenetil- amin- hidroklorid előállítása Rozsdamentes acél hidrogénező tartályba bemérünk 17,6 g(0,l mól4-(p4netoxifenil)-3-butén-2-ont, 80 ml etilacetátot és 1 g Raney-nikkel katalizátort. A hidrogénező tartályt összekötjük egy Paar-típusú alacsony nyomású hidrogénező készülékkel és az oldatot 3,4 atm kezdeti nyomással hidrogénezzük. A hidrogénezést szobahőmérsékleten hajtjuk végre és körülbelül 12 óra múlva 1 egyenérték hidrogén-gáz abszorbeálódik. A katalizátort leszűrjük és a redukciós keverék-55 60 65 hez hozzáadunk 18,1 g (0,1 mól) homoveratrü-amint, majd 3,5 g 5%-os szénre lecsapott palládiumot és a keveréket 3,4 atm hidrogén-nyomás alatt szobahőmérsékleten 12 óráig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet kis térfogatra bepároljuk. A betöményített szűrletet etiléterben feloldjuk és az éteres oldatot száraz sósav-gázzal telítjük. A redukció terméke, a 3,4-dimetoxi-N-[3-(4--metoxi- fenü)-l-metil-n-propü]-fenetü-amin sósavas só formájában csapódik ki. A sót leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont 147-149 C fok. C2 iH 30 N0 3 Cl elemi analízise: Elméleti: C 66,39; H 7,96; N 3,69; Talált: C 66,36; H 8,07; N 3,78%. A kapott szekunder trimetoxi-amin 101,2 g-ját feloldjuk 3060 ml jégecetben és hozzáadunk 1225 ml 48%-os hidrogénbromidot. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 4 órán át forraljuk. A keveréket ezután lehűtjük és kis térfogatra betöményítjük. A képződött kristályos maradékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. A száraz kristályos maradékot azután etilacetáttal elporítjuk és újraszárítás után 97,3 g nyers kristályos anyagot kapunk. A nyers terméket feloldjuk 970 ml meleg vízben; ekkor sárga 5
