166213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-hidroxi-n-/fenil-alkil/-béta-fenetil-amin származékok előállítására
3 166213 4 nikumban az akut módon csökkent szívösszehúzódás és shock kezelésére. Mégis ez a szer endogén norepinefrin-felszabadulást okoz és a beteget életveszélyes szív-arritmiának teszi ki. Meglepő módon dopamin vagy alfa-metil-dopamin N-szubsztitúciója mono- vagy dihidroxi-fenif-alkilcsoporttal közvetlenül ható beta-agonista vegyületeket eredményez, azaz olyan vegyületeket, melyek fokozzák a szívösszehúzódást norepinefrin-felszábadulás nélkül. Továbbá olyan dózisoknál, melyek az összehúzódás egyenértékű fokozását hozzák létre, sokkal kisebb az arritmia-veszély, mint norepinefrinnel, izoproterenollal vagy dopaminnal. A találmány szerint előállított szívműködést serkentő aminők pozitív inotróp hatást gyakorolnak a szívizomra, a szívverés frekvenciájának a jelentős fokozása nélkül. Egyenértékű dózisoknál a szívverés frekvenciájának a fokozása kisebb, mint izoproterenol esetében. Az (I) általános képlettel leírt vegyületek gyógyászatilag elfogadható só - például sósavas só — formájában 0,5—10 mcg/kg/perc ütemben intravénás infúzióként adagoljuk szívösszehúzódás akut csökkenésében szenvedő betegeknek. Az így alkalmazott fenti képletű vegyületek pozitív inotróp hatásúak, anélkül, hogy arritmiát okoznának és a vérnyomásra csak kis mértékben hatnak. E vegyületek előállításához a megfelelő metil-étereket 48%-os hidrogénbromiddal reagáltatjuk. A metil-éter prekurzorokat számos szintetikus módszerrel alíthatjuk elő. Például olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R metilgyök, mono- vagy dimetoxi-fenil-etil-amin, vagy mono- vagy dimetoxifenil-propil-amin dimetoxi-fenil-acetonnal történő reduktív alkilezésével állítjuk elő. Olyan vegyületeket, melyekben Rx metilgyök, 3,4- dimetoxi-fenil-etilaminnak mono- vagy dimetoxilezett fenil-acetonnal való reduktív alkilezésével állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek azon metil-éter származékait, melyekben Rt hidrogén-atom vagy metilgyök, úgy állítjuk elő, hogy 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsavat mono- vagy dimetoxilezett fenil-etil-aminnal vagy fenil- propilaminnal, mono- vagy dimetoxilezett fenil-2-aminopropánnal vagy metoxilezett fenil- 3-amino-butánnal kondenzáljuk. A sav és amin kondenzációs termékét, a kapott amidot azután boránnal redukáljuk intermedier metoxilezett szekunder amin előállítása céljából. A fenti módszerrel előállított szekunder metoxiamin prekurzorokat 48%-os hidrogén-bromiddal reagáltatjuk a találmány szerinti fenolos szekunder aminők előállítása céljából. Az (I) általános képletű vegyületeket e módszer szerint alkalmazva, azok pozitív inotróp hatást fejtenek ki a szívre, arritmia előidézésének a veszélye nélkül. E vegyületek fokozzák a szívizom összehúzódóképességét a szívverés frekvenciájának a fokozása nélkül, amit az összehúzódóképesség: szívverés-frekvencia arány magas értéke mutat. Ezenfelül az (I) általános képletű vegyületek nem korlátozzák az életfontosságú szervek felé történő véráramlást és nem befolyásolják a központi idegrendszert. Erős beta-aginosták, melyek közvetlenül és azonnal hatnak a szívizomra és gyorsan inaktíválódnak. Közvetlenül hatnak a szívizomzatra, azaz aktivitásuk nincs norepinefrin-felszabaduláshoz kötve. A találmány szerinti vegyületek említett tulajdonságai és inotróp jellege lehetővé teszi a szívösszehúzódás pontos szabályozását az intravénás infúzió ütemének gondos beállítása által. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek különösen hasznosak e módszernél, mivel viszonylag kis vérnyomáscsökkentő hatást 5 mutatnak. Ezen előnyben részesített (I) általános képletű vegyületek — melyben RésRi hidrogén-atom, vagy metilgyök, 10 R2 ésR 3 hidrogén-atom vagy hidroxilcsoport, és R2 , R3 közül legalább az egyik szubsztituens hidroxilcsoport, n 15 jelentése 1 vagy 2 -, azzal a korlátozással, hogy ha n = 2, R2 hidrogénatom és R3 hidroxilcsoport, R vagy R x szubsztituensek egyike hidrogén-atom, a másik metilgyök; további korlátozás még, hogy ha n = 2 és mind R2 , mind R 3 20 hidroxilcsoport, akkor R, hidrogén-atom, ésha n = 1, R2 hidrogén-atom és R 3 hidroxilcsoport, akkor mind R, mind Rt hidrogén-atom. Jellemző vegyületek a következők: 3,4- dihidroxi- N- [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-beta-fene-25 til-amin, 3,4-dihidroxi-N- [2-(3-hidroxi-fenil)-etil]- beta-fenetilamin, 3,4-dihidroxi-N- [2-(3,4-dfliidroxi-fenil)-etil]- betafenetil-amin, 30 3,4-dihidroxi-N-[2-(3,4-dihidroxi-fenil)- propil]-betafenetil- amin, 3,4-dihidroxi-N- [2-(3-hidroxi-fenü)- l-metil-etil]-alfametil- beta-fenetil-amin, 3,4-dihidroxi-N- [3-(4-hidroxi-fenil)- 1-metil-n-propil]-35 beta-fenetil- amin, 3,4-dihidroxi-N- [3-(4-hidroxi-fenil)- n-propil]-alfametil-beta- fenetil-amin, 3,4-dihidroxi-N- [3-(3-hidroxi-fenil)- n-propil]-alfametil- beta-fenetil-amin, 40 valamint e vegyületek ásványi savakkal képzett savaddiciós sói. Az (I) általános képletnek megfelelő azon vegyületek - melyekben R vagy Rt metilgyök -, aszimmetrikusak és optikai ellenlábasokra bonthatók szét, 45 az alábbiakban leírtak szerint. Ismeretes, hogy ha egy szimpatomimetikus anyagnak aszimmetrikus centruma van, a racém keverék szétbontása különböző farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező optikai izomerekhez vezet. 50 Előnyben részesített vegyületek: 3,4-dihidroxi-N- [3-(4-hidroxi-fenil)-l-metil- n-propil]beta-fenetil-amin, 3,4-dihidroxi-N- [3-(4-hidroxi-fenil)- n-propil]-alfametil- beta-fenetil-amin, 55 racém keverékeik, optikai ellenlábasaik és ásványi savakkal képzett, farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóik. A találmány szerinti fenolos aminők előállítása céljából a megfelelő metil-éter származékot 48%-os 60 hidrogén-bromiddal reagáltatjuk. A metiléter-prekurzorok számos módszerrel előállíthatók. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R metilgyök és R, hidrogén-atom, úgy állítjuk elő, hogy metoxilezett fenil-etil-amint vagy metoxilezett fenil-65 propfl-amint 3,4-dimetoxi- fenÜ-acetonnal reduktív alkilezésnek vetjük alá. A reduktív alkilezést úgy 2
