166213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-hidroxi-n-/fenil-alkil/-béta-fenetil-amin származékok előállítására
5 166213 6 végezzük el, hogy az amin és keton egyenértékű mennyiségeit alkalmas oldószerben, például etanolban, metanolban vagy etilacetátban feloldjuk és 1,7-17 atm hidrogén-nyomásnál hidrogénezzük hidrogénező katalizátor, például szénre lecsapott palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében. A reduktív alkilezést szobahőmérsékleten végezzük, ha a katalizátor 5%-os szénre lecsapott palládium, vagy pedig magasabb, 150 C fokig terjedő hőmérsékleten, ha katalizátorként Raney-nikkelt használunk. A katalizátor mennyisége nem kritikus és általában az amin súlyának 5-20%-át alkalmazzuk. A redukciót akkor hagyjuk abba, amikor ekvivalens mennyiségű hidrogén abszorbeálódott. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A betöményített anyagot ezután éterben feloldjuk és az éteres oldatot száraz sósavgázzal telítjük, hogy a metoxilezett szekunder amin re akció terméket sósavas só formájában kicsapjuk. Egy másik módszer szerint az olyan vegyületek előállítására, melyekben R metilgyök és Rt hidrogénatom, 3,4-dimetoxi-fenil-acetont metoxilezett feniletil-aminná vagy metoxilezett fenil-propil-aminnal reagáltatunk p-toluol-szulfonsav jelenlétében, imin előállítása céljából. Az imint ezután szekunder aminná redukáljuk. E módszer szerint az amin és keton ekvimoláris mennyiségeit feloldjuk toluolban vagy benzolben és kismennyiségű p-toluol-szulfonsavat adunkhozzá. Az oldatot ezután visszafolyatás közben forraljuk, miközben a reakcióban keletkező vizet Dean-Stark vízcsapdában gyűjtjük össze. A reakciókeveréket ezután rozsdamentes acél hidrogénező tartályba töltjük és 5%-os szénre lecsapott palládiumot adunk a keverékhez. Az oldatot ezután 1,7-13,6 atm hidrogén-nyomásnál, 35—55 C fok közötti hőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után — amit az abszorbeált hidrogén mennyisége jelez — a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet száraz sósav-gázzal telítjük. A metoxilezett szekunder amin reakciótermék sósavas só formájában válik ki. Az olyan vegyületeket, melyekben R hidrogénatom és Rí metilgyök, úgy állítjuk elő, hogy 3,4-dimetoxi-fenü-etil-amint a kívánt mono- vagy dimetoxilezett fenil-acetonnal (n = 1), vagy dimetoxilezett fenil-bután-3-onnal (n = 2) reduktív alkilezésnek vetjük alá. A reduktív alkilezést olyan módszer szerint hajtjuk végre, amilyet fentebb leírtunk azon vegyületek előállítására, melyekben R metilgyök. Egy másik módszernél olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R hidrogén-atom és Rt metilgyök, 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsavat metoxilezett l-fenü-3-amino-butánnal (n = 2), vagy metoxilezett l-fenil-2-amino-propánnal (n = 1) kondenzáljuk, közbenső metoxilezett amid előállítása céljából. E módszer szerint az amin és sav keverékét keverés közben körülbelül 200 C fokon kondenzáljuk. Az így kapott amid reakcióterméket azután nitrogén alatt boránnal redukáljuk szekunder amin előállítása céljából. A boránnal történő redukciót úgy hajtjuk végre, hogy borán-felesleget tartalmazó tetrahidrofurános boránoldatot adunk a tetrahidrofuránban oldott metoxilezett amidhoz. A reakciót 0—5 C fok között indítjuk el. A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 3 óráig, ezután visszafolyatás közben körülbelül 4 órán át forraljuk. A metoxilezett szekunder amin reakcióterméket sósavas só formájában izoláljuk a következő módon: a reakciókeveréket általában jeges fürdőben hűtjük és 3 n sósavat adunk az oldathoz. A megsavanyított reakciókeveréket ezután bepároljuk, a maradék a sósavas só. Átkristályosítás után megkapjuk a tisztított metoxilezett szekunder amin sósavas sóját. Az (I) általános képletű vegyületek - melyekben mind R, mind Rt hidrogén-atom - metil-éter prekurzorait úgy állítjuk elő, hogy 3,4-dimetoxi-fenil-etilamint metoxüezett fenil-n-propil- bromiddal (n = 1) alkilezzük. Az alkilezésnél az amin és bromid keverékét gőzfürdő hőmérsékletén 8—18 órán át melegítjük. Az amint feleslegben használjuk, általában 4—5 mól feleslegben. A szekunder amin reakcióterméket lúgos kezeléssel izoláljuk és a bázikus amint éterrel vonjuk ki. Az étert és a primer amin feleslegét vákuumban kidesztilláljuk és a szekunder amin terméket a nyers maradékból sósavas só formájában nyerjük ki, melyet etanol-éterből átkristályosítva tovább tisztítunk. A fentiek szerint előállított metoxilezett szekunder amin közbenső terméket a találmány szerinti fenolos szekunder amin-vegyületté alakítjuk át, úgy, hogy a metoxilezett amint sósavas só vagy szabad amin formájában 48% hidrogén-bromiddal reagáltat juk. Az éter-hasítási reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a metoxilezett szekunder amint szabad bázis vagy sósavas só formájában feloldjuk 48%-os hidrogénbromid-feledeget tartalmazó jégecetben. Ezután a reakciókeveréket visszafolyatás közben 3—6 órán át forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk az illékony savak eltávolítása és a reakciótermék nyers maradékként való kinyerése céljából. A maradékot átkristályosítva a fenolos szekunder amin hidrobromid sójához jutunk. Az így kapott brómhidrogénsavas sót szokásos módszerekkel szabad aminná alakítjuk át, a szabad amint pedig kívánt sóvá, például hidrokloriddá vagy szulfáttá alakíthatjuk át. Különösen hasznos módszer olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R hidrogén-atom, Rt metilgyök, R2 hidrogén-atom és R 3 hidroxilcsoport, nevezetesen 3,4-dMchoxi-N-[3-(4-hidroxi-fenü)-lmetil-n-propil]-beta-fenetil- amin előállítására, ha 4-metoxi-fedl-propenil-ketont 3,4-dimetoxi-fenetil-aminnal reagáltatjuk, majd a közbenső amino-ketont metoxilezett szekunder aminná redukáljuk. Ezután a szekunder amint 48%-os hidrogén-bromiddal reagáltatjuk a fentebb leírtak szerint, a találmány szerinti vegyület előállítása céljából. A közbenső amino-ketont úgy állítjuk elő, hogy cseppenként propenil-ketont adunk homoveratril-amin toluolos oldatához 0—5 C fok hőmérsékleten. Ezután a reakciókeveréket körülbelül 2 napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Ezután a reakciókeveréket jeges vízfürdőben lehűtjük és 1 n sósavval megsavanyítjuk. A 3-(3,4-dirnetoxi-fenetil-amino> l-(4-metoxi-fenil)-bután -1-on reakciótermék sósavas só formában válik ki. Az aminoketon- hidrokloridot ezután katalitikusan redukálva trimetil-éter szekunder amint állítunk elő. A hidrogénezéshez az amino-ketonhidrokloridot kénsavtartalmú etanolban oldjuk fel. Az oldathoz hozzáadunk 5%-os szénre lecsapott palládiumot és az oldatot körülbelül 4 atm hidrogén-nyomáson hidrogénezzük, körülbelül 60 C fok hőmérsékleten, amíg a számított mennyiségű hidrogén abszorbeálódik. A hidrogenolízis termékét a katalizátor leszűrése és a szűrlet vákuum-bepárlása útján szilárd maradék formájában izoláljuk. A maradékot átkristályosítjuk, előnyösen metanolból és így hozzájutunk a tisztított 3,4-dime-3
