166210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-oximinometil- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

166210 3. példa A terc-butil-7-amino-3-metoxiiminometil -3-cefém-4-karboxilát előállítása 25 ml vízmentes benzolban 224 mg (0,5 mM) terc-butil-3-metoxiiminometil-7- fenoxiacetamido-3-cefém4-karboxilátot oldunk, az oldathoz 56 mg piridint (1,4-egyenértéknyi mennyiség) és 146 mg 5 foszforpentakloridot adunk. Nitrogénatmoszféra alatt, két órán át 58 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd szárazra pároljuk, a desztillációs maradékot jéghideg metanolban oldjuk, az oldatot 2,25 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután desztillációval eltávolítjuk a metanolt, a száraz desztillációs maradékot 12 ml tetrahidrofuránban és 12 ml 4,5-ös pH-jú vizes puffer elegyében oldjuk, f^z oldatot 10 percen át állni hagyjuk, részlegesen bepároljuk és etilacetátot adunk hozzá. Ezután 10 nátriumkarbonáttal 7,3-ra állítjuk be az elegy pH-ját. A szerves fázist elkülönítjük, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, kis térfogatú desztillációs maradékig bepároljuk és ebből kikristályosodik a terc-butil-7-amino- 3-metoxiiminometil -3-cefém-4-karboxilát, I amelynek olvadáspontja 177-179 C°. Az előállított vegyület szerkezetét mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk; ez (5) 8,32 (egyszeres) (IH), 3,91 (egyszeres) (3H); ez O-metilaldoxim jelenlétét mutat- 15 ja. ElcmíiníiUzis* számított:C=49,83;H=6,ll;N = 13,41%; mért: C =49,85; H =6,02; N = 13,26%. 20 4. példa A terc-butil-3-metoxiim inometil-7-(2'-tienil)-acetamido-3-cefém-4-karboxilát előállítása 10 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz 156 mg (0,5 mM) terc-butil-7-amino- 3-metoxiimino-3-cefém-4-karboxilátot és 84 mg (1 mM) nátriumkarbonátot elegyítünk, 4 C° hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet és 12 csepp (körülbelül 1,5 mM) frissen desztillált 2-tienilacetilkloridot adunk hozzá. 30 percen át 4 C° hőmérsékleten keverjük az elegyet, ezután 45 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést, majd ismét lehűtjük, kevés vizet adunk hozzá és további 15 percen át ismét folytatjuk a keverést. Az elegyet etilacetáttá extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátriumkloriddal kétszer, 5%-os vizes, hideg (4 C°) sósavoldattal kétszer, nátriumbikarbonát oldattal háromszor, majd nátriumklorid oldattal mossuk, a szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, szárazra pároljuk, amikor 218 mg krémszínű szilárd terméket kapunk. Ezt széntetrakloridból kristályosítva 115 mg, 170—173 C olvadáspontú terc-butil-3-metoxüminometil-7- (2'-tienil)-acetamido-3-cefém-4-karboxilátot kapunk. Az így előállított vegyületet infravörös, ultraibolya és mágneses magrezonancia spektrumával és a következő elemanalizis-e redménnyekkel jellemezzük: Elemanalizis: számított: C = 52,15; H = 5,29; N = 9,60%; mért: C = 52,12; H =5,18; N =9,45%. 5. példa A terc-butil-3-metoxiiminometil-7-(2'-hidroxi-2'-fenilacetamido) -3cefém-4-karboxilát előállítása A 4. példában megadott eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a terc-butil-7-amíno-3-metoxi-iminometil -3-cefém-4-karboxilátot 2-formfloxi-2-fenilacetilkloriddal kezeljük, amikor acilezett cefémésztert kapunk. 98—100%-os hangyasavval 1 órán át kezelve a terméket lehasítjuk az észtercsoportot, a reakcióelegyet bepároljuk, a desztillációs maradékot 2,5 órán át nátrium-hidrogén-karbonát oldatban állni hagyjuk. Ezután savazás és etilacetátos extrakció után terc-butil-3-metoxiiminometil- -7-(2'-hidroxi-2'-fenilacetamido)-3-cefém4-karboxilátot kapunk, 6. példa 55 A terc-butil- 3-metoxiiminometil-7' (2'-karboxi-2-'fenilacetamido)-3-cefém-4-karboxilát előállítása A 4. példában megadott eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy terc-butü-7-amino-3-metoxiimonometil -3-cefém4-karboxilátot 2-terc-butoxikafborül-2-fenilacetilkloriddal kezelünk, amikor acilezett cefémésztert kapunk. 98-100%-os hangyasavas kezelés után (1 órán át) terc-butil-3-metoxiiminometil-7'(2'-karboxi-2'-fenilacetamido)-3-cefém4-karboxilát keletkezik. 25 30 35 40 45 50 7. példa A 3-metoxiiminometil-7-fenoxiacetamido-3-cefém -4-karbonsav előállítása 60 65