166210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-oximinometil- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

166210 100 mg terc-butil-3- (0-metilhidroxiimino)-7-fenoxiacetamido-3-cefém4-karboxilátot 15 ml 98-100%os hangyasavban oldunk, az oldatot két órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután szárazra pároljuk a reakcióelegyet, a desztillációs maradékot etilacetátba szuszpendáljuk (oldjuk), a 2 mg súlyú oldhatatlan anyagot elkülönítjük. Az oldatot betöményítjük, majd lehűtjük, amikor a 102-112 C° olvadáspontú 3-: metoxiiminometil-7-fenoxiacetamido-3-cefém4-karbonsav kikristályosodik. Az előállított termék szerkeze-' tét infravörös, ultraibolya és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. A termék papírkromatográfiás vizsgálattal kimutathatóan gátolja a Bacillus subtilis növekedését. ElG3ü3HíllÍZÍS * számított: C = 52,17; H = 4,38; N = 10,74%; mért: C = 52,12; H = 4,49; N= 10,60%. 8. példa A terc-butil-3-hidroxilimino-7fenoxiacetamído -3-cefém4-karboxilát-1-oxid előállítása 60 ml etanolban 2,0 g (4,62 mM) terc-butil-3-formil-7-fenoxiacetamido-3-cefém4-karboxilát-l-oxidot oldunk, az oldathoz 549 mg (1,5-szörös ekvivalens mennyiség) piridint, majd 347 mg (1 ekv.) hidroxilamin-hidrogénkloridot adunk. 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, száraz desztillációs maradékig desztilláljuk, ezt etilacetátban oldjuk, az oldatot hideg (4 C°), 5%-os vizes sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén- karbonát oldattal, majd vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és desztillációval eltávolítjuk az oldószert. A desztillációs maradékként kapott termék a terc-butil-3-hidroxilamino- 7-fenoxiacetamido-3-cefém- 4-karboxilát-l-oxid, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal egységes, a kiindulási anyagtól különböző, de gélként kapjuk meg és a legtöbb szerves oldószerben csak gyengén oldódik. Ilyen alakban használjuk a további kísérletek során. 9. példa A terc-butil- 3-hidroxiiminometil-7-fenoxiacetamido -3-cefém4-karboxilát előállítása 20 ml acetonitrilben 713 mg terc-butil-3-hidroxiiminometil-7-fenoxiacetamido-3-cefém4-karboxilát -1-oxidot oldunk, az oldatot lehűtjük és 700 mg káliumjodidot és 0,7 ml acetilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegy színe azonnal sötétvörös-barnás lesz. 50 percen át 4 C° hőmérsékleten keverjük az elegyet, majd desztillációval eltávolítjuk az oldószert. A száraz desztillációs maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot kétszer kevés nátriumtioszulfátot tartalmazó vizes nátriumklorid oldattal, egyszer vizes nátriumbikarbonát oldattal, majd vizes nátriumkloriddal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk, amikor 780 mg nyers terc-butil-3-hidroxiiminometil-7-fenoxiacetamido-3-cefém4-karboxilátot kapunk. A termék a vékonyrétegkromatogramon egy foltként jelentkezik. Ezután szilikagélen kromatografáljuk a terméket (15% víz), a tisztított anyagot széntetrakloridból kikristályosítjuk, így 169-172 C° olvadáspontú, a fentivel azonos terméket kapunk, amelynek infravörös, ultraibolya és mágneses magrezonancia spektruma a várttal azonos. Elemanalizis: számított: C = 55,42; H = 5,35; N = 9,70%; 45 mért:

C = 55,24; H = 5,24; N =9,68%. Az előállított fenti szulfid-oximszármazékok egy részét az észtercsoport hasítására hangyasawal kezeljük. A keletkező sav a bioautográfiás vizsgálat szerint gátolja a Bacillus subtilis növekedését. 50 10. példa A 3-metoxiiminometil-7- (1H-tetrazol-1-il)-acetamido-3-cefém4-karbonsav előállítása 55 10 ml acetonban 153 mg (0,3 mM) benzhidril-3-hidroximetil-7-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido-3-cefém4--karboxilátot oldunk, az oldatot 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük, majd 15 csép Jones-reagenst adunk hozzá, amikor 125 mg nyers benzhidril-3-formil-7-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido-3-cefém4-karboxilátot kapunk. A nyers aldehidésztert 10 ml metanol és metilénklorid 1:1 arányú elegyében oldjuk, az oldatot 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezután metanolban 22 mg (0,9 x 0,3 mM) 60 metoxiamin-hidrogénkloridot és ugyancsak metanolban 22 mg (0,9 x 0,3 mM) piridint adunk hozzá. 45 percen át enyhén melegítjük a reakcióelegyet, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a száraz desztillációs maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes, hideg sósav oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, amikor bepárlás után desztillációs 65 maradékként 116 mg nyers benzhidril-3-metoxiiminometil-7- (lH-tetrazol-l-il)-acetamido-3-cefém4-karboxilátot kapunk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, az eluálást benzol és etilacetát 13 arányú elegyével végezzük. így 80 mg benzhidril-3-metoxiiminometil-7-(lH-tetrazol-l-il)-acet-10_