166210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-oximinometil- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
166210 a 3 516 997 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 5-metil-lH-tetrazol-l-ecetsavat és más heterociklusos savakat, végül a 3 530 123 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szidnonsavakat, például a szidnon-3-ecetsavat, szidnon-3-propionsavat és más ezekhez hasonló savakat említenek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös 7-ácil-oldallánca az 5 B I Ar-CH—C(0)— általános képletű csoport, ahol Ar 1 Q 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furil- vagy fenilcsoport, vagy 3- és 4- és/vagy 5-helyzetben krómatommal vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy szidnonacetil- vagy tetrazolacetilcsoport, és ahol B HO3SHN-, H2 N-, H 2 NCHNCHN-, HOOC-, HO-, NCN3 —vagy H 2 N(0)C-csoport. 15 A találmány szerinti eljárással előállított 3-oxiiminometil-cefalosporánsav vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, például nátrium-, kálium-, kalcium-, metilamin-, ammónium- vagy monoetanolaminsói stb. folyékony halmazállapotú gyógyszerészeti készítményként előállíthatók és például vízben, izotóniás sóoldatban stb. intramuszkuláris vagy intravénás injekcióban a kezelendő személy testsúlyától, a betegség milyenségétől és más tényezőktől függően 125 mg és 16 g közötti napi 20 mennyiségben adagolhatok. Egyes esetekben a hatóanyagot orális adagolással, naponta 1-6-szor, szilárd halmazállapotú, egyenként 125—500 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákban vagy tablettákban adagoljuk, ilyenkor a hatóanyagot a gyógyszerészeti technológiában használatos keményítővel, zsírkőporral, karboximetilcellulózzal vagy más ismert és használt szilárd halmazállapotú anyaggal hígítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított 3-oxiiminometil-cefalosporin-származékokat általában 25 antibiotikumként vagy más antibiotikumok előállításakor köztes termékként használhatjuk. A 7-acilamido-3-oxiiminometil-cefalosporánsavak, ezek sói és ikerionos alakjai több Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmus növekedését gátolják. Fenti vegyületek közül néhány, meglepő módon, a szokásos agardiffúziós módszerrel mérve gátolta a Serratia marcescens növekedését is. A találmány szerinti eljárást, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, a következő példákkal 30 szemeiéitetjük. 1. példa 35 A terc-butil-3-metoxiiminometil -7-fenoxiacetaamido-3-cefém-4-karboxilát-1-oxid előállítása 3 ml etanolban 165 mg (körülbelül 0,4 mM) terc-butil-3-formil-7-fenoxiacetamido-3-cefém4-karboxilát-1-oxidot oldunk, az oldathoz 5 csepp piridint, majd 34 ml metoxiamin-hidrogénkloridot adunk. A gyorsan keletkező sűrű, fehér színű csapadékot összegyűjtve, 100 mg, 201-204 C° olvadáspontú terc-butil-3-metoxiiminometíl-7-fenoxiacetamido-3-cefém4-karboxilát-l-oxidot kapunk. A termék infravörös, ultra-40 ibolya és mágneses magrezonancia spektruma a várt szerkezetre utal. Analitikai mintát etanolból kikristályosítva 207-210 C° olvadáspontú terméket kapunk, ennek Elemanalizise: számított: C = 54,41; H = 5,43; N = 9,06%; mért: C =54,37; H =5,71; N =8,84%. 2. példa A terc-butiI -3-metoxiiminometil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karboxilát előállítása 50 25 ml acetonitril és dimetilformamid 4:1 arányú elegyében 667 mg, az 1. példa szerinti eljárással előállított O-metiloxiszulfoxidésztert oldunk, az oldatot lehűtjük és 1,05 g poralakú ónkloridot és 1,5 ml acetilkloridot adunk hozzá. Fél órán át 4 C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd a keverést 3,5 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután desztillációval eltávolítjuk az oldószert. A száraz 55 desztillációs maradékot etilacetátban oldjuk, majd hideg, 5%-os vizes sósavoldattal négyszer mossuk az elegyet. Ezután kétszer vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, egyszer vizes nátriumklorid oldattal mossuk a szerves oldószeres oldatot, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. így 690 mg világossárga színű olajos terméket kapunk. Ezt etiléterből kikristályosítjuk és 149-152 C° olvadáspontú terc-butü-3-metoxiiminometil-7- fenoxiacetamido-3-cefém-karboxilátot kapunk. Az előállított vegyület 60 szerkezetét infravörös, ultraibolya és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. A termék analizikai adatai közül: Elemanalizis: számított: C = 56,37; H = 5,63; N = 9,39:%; mért: C = 56,33; H = 5,66;N =9,57%. 8
