166210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-oximinometil- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
166210 A találmány szerinti eljárást alkalmazhatjuk bármely 3-formü-cefalosporin-szulfíd- vagy szulfoxidészter átalakításakor. A kiindulási vegyület különböző forrásokból szerezhető be. A V penicillin és a G penicillin például, továbbá számos más penicillinszármazék ismert eljárásokkal a megfelelő dezacetoxi-cefalosporinészterekké alakítható, ezek fenoxiacetil- (V penicillin) vagy fenilacetilcsoportot (G penicillin) tartalmaznak. Az átalakítást a 3 275 626 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott Morin és 5 Jackson módszenei végezhetjük, amit Cooper (838 697 számú amerikai egyesült államokbeli leírás, 1969. július 2.) és Hatfield (3 591 585 számú amerikai egyesült államokb-eli szabadalmi leírás) tökéletesített. A~~ dezacetoxicefalosporinésztereket az 58 678 számú, jelen szabadalmi leírás szerzői által ismertetett amerikai egyesült államokbeli leírás (1970. július 27.) szerint 3-hidroximetil-cefalosporinészterekké alakíthatjuk, majd a megfelelő 3-formil-cefalosporin-szuífid- vrgy szulfoxidészter a cefalosporin •'] C-ből és ennek 10! származékaiból is előállítható. A 7-amino-cefalosporánsavat például a Bacillus subtilis-ből nyerhető eszteráz enzimmel vagy a narancs héjából izolált eszterázzal 7-aminodezacetil-cefalosporánsawá alakíthatjuk, ezt ezután a 7-aminocsoporton acilezhetjük, majd például difenildiazometánnal ismert eljárással észterezhetjük, így a találmány szerinti eljárás szulfid-típusú kiindulási anyagát kapjuk. A vegyületet oxidálva például benzhidril-7-(védett ammőj-dezacetü-cefalosporánsavészter-szulfoxiddá alakítva is felhasználhatjuk a talál-15 many szerinti eljárás során. Másrészről, ha cefalosporin C-ből indulunk ki, ennek az 5-aminoadipoil-oldalláncban elhelyezkedő 5-amino-csoportját ismert eljárásokkal például benziloxikarbonil-, terc-butoxikarbonü-, 2-6 széntomos alkanoil- vagy klóratomot tartalmazó acetilcsoporttal, továbbá karboxilcsoportját könnyen hasítható észtercsoporttal előnyösen védjük. A védőcsoportokat tartalmazó cefalosporin C-származékot, ha szükséges, 20 például persawal, metaklórpérbenzoesawal vagy hidrogénperoxiddal oxidálhatjuk, a 3-acetoximetilcsoportot ismert kémiai vagy enzimatikus reakcióval, például narancshéj-eszterázzal kezelve 3-hidroximetilcsoporttá alakítjuk, amikor védőcsoportot tartalmazó 3-hidroximetil-cefalosporin C-szulfoxidészterszármazékot kapunk. A dezacetilcefalosporin C-észtert vagy szulfoxidszármazékát krómtrioxiddal, mangándioxiddaL dMórdicMnkinoliniial nikkelperoxiddal vagy hasonló vegyületekkel oxidálhatjuk, amikor a 25 3-fornúl-cefalosporin C-szulfoxidészter kiindulási vegyületet kapjuk meg. Oxidálószerként előnyösen krómtrioxidot, legelőnyösebben annak Jones-reagens néven ismert (Fieser és Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 1. kötet, 142. oldal, John Wiley and Sons, Inc., 1967) kénsavas/vizes oldatát használjuk. Mivel az 5-aminoadipoil oldalláncot az eljárás későbbi lépéseiben ismert módszerekkel lehasítjuk, az oldalláncban lévő reakcióképes csoportok védése nem szükséges, de a 7-amino-cefalosporin alapvegyület kitermelési 30 százaléka általában magasabb, ha ezek a csoportok szubsztituenst (védőcsoportot) tartalmaznak. A találmány szerinti eljárás másik kiindulási anyagként használt vegyületét, a hidroxilamint, vagy ennek Ó-származékát jól ismert reakciókörülmények között állítjuk elő. A hidroxilamin, aminooxiecetsavhemihidrogénklorid és a metoxiamin, továbbá ezek sói ismert vegyületek. Különböző O-alkilhidroxilaminszármazékok előállítására vonatkozóan például a „The Organic Chemistry of Nitrogen'' (3. kiadás, 35 Sidgwick, Clarendon Press, Oxford) 1966. évben kiadott kötetének 304. oldalán találunk utalásokat. Az O-fenilhidroxilamin-származékok és más kiindulási anyagként felhasználható vegyületekre vonatkozóan ugyanott, a 306. és 314. oldalon találunk eljárásokat. Az 0-(a-naftil)-hidroxilamint például hidroxilamin-0-azulfonsavból,H2N.OS0 2 OH-ból és kálium-a-naftalátból állíthatjuk elő vizes reakcióelegyben. Az O-ciklohexilhidroxüamint hidroxilamin-O-szulfonsavból és káliumciklohexanolátból állítjuk elő. 0-(4-klór-40 butn>rddroxüamin vagy a (fenfl)2-C=N-0-(CH2 ) 4 -Cl vagy a C 2 H s OC<0)NHO (CH 2 ) 4 C1 hidrolízisével állítható elő. Ez utóbbi vegyületeket p-toluolszulfonsavas 4-klórbutanolészternek és benzofenonoximnátriumsónak vagy hidroxiluretánnak és piridinnek a reagáltatásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás során például a következő Wdroxüaminszármazékokat használhatjuk . R kiindulási anyagként: metoxiamin, 2-brómetoxiamin, etoxiamin, 2-klórpropiloxiamin, n-propoxiamin, 3-klórpropiloxiamin, kopropoxiamin, 2,3-diklórpropiloxiamin, t-f, n-butoxiamin, 4-brómbutoxiamin, izo-butoxiamin, 2-klórhexiloxiamin, terc-butoxiamin, ciklobutiloxiamin, n-pentoxamin, ciklopentiloxiamin, szek.-pentoxamin, cMohexüoxiamin, 55 neo-pentoxamin, cikloheptiloxiamin, n-hexiloxiamin, fenoxiamin, 2-klóretoxiamin, p-toliloxiamin, xilfloxiamin, propoxipropoxiamin, mezitiloxiamin, metiltiometoxiamin, 60 p-etilfenoxiamin, metiltioetoxiamin, t^naftüoxiamin, metütiopropoxiamin, j3-naftüoxiamin, karboximetoxiamin, metoximetoxiamin, karbometoximetoxiarnin, metoxietoxiamin, karboetoximetoxiamin, 65 metoxipropiloxiamin, karbopropoximetoxiamin, etoxietoxiamin, karbohexilmetoxiamin, norborniloxiamin, N^-dmetilarninoetoxiamin stb. 4
