166210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-oximinometil- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

166210 A találmány szerinti eljárás kivitelezésekor a legtöbb esetben a fenti hidroxilaminokat és ezek származékait, vagy az aminocsoport révén kialakított, savakkal képzett sókat használjuk. Sóképzésre sósavat, p-toluolszulfonsavat, kénsavat, kénessavat, salétromsavat, foszforsavat, hangyasavat, ecetsavat és hasonlókat használunk. A reakciót alacsony forráspontú (legfeljebb 100 C°) protikus oldószerben, például kisszénatomszámú alkanolban, például metanolban, etanolban, izopropanolban, n-propanolban, vagy az oldódás elősegítésére 5 protikus és aprotikus szerves oldószer elegyben végezzük. Ez utóbbi oldószerként alkilalkanátot, például etilacetátot, propilacetátot, vagy alkármitrilt, például acetonitrilt, propionitrilt, vagy nitroalkánt, például nitrometánt vagy nitroetánt használhatunk. Aprotikus oldószerként használhatunk például benzolt, toluolt, xilolt, metilénkloridot, kloroformot, széntetrakloridot, dioxánt, dietilénglikolt, dimetilétert, heptánt, hexánt vagy ciklohexánt és ezekhez hasonló oldószereket is. A reakcióelegyhez általában egy bázist is adunk 10 a savas hidroxilaminsó közömbösítésére. A reakciót egy tercier amin, például a piridin, egy tri(l,4 szénatomos alkil)amin katalizálja. A reakcióelegy pH-ját a legjobb kitermelés érdekében előnyösen 4,5 és 7,5 közé állítjuk be. A pH megfelelő értéken tartásához előnyösen ecetsavat, nátriumacetátot, kismennyiségű vizes foszfát- vagy borátpuffert adunk a reakcióelegyhez. Kényelmi szempontból az egyes cefalosporin kiindulási vegyületeket, köztes termékeket és a találmány 15 szerinti eljárással előállított vegyületeket a „cefám"-nevezéktan szabályai szerint nevezzük el, amely az egyes penicillinszármazékok elnevezésére használt „penám' -nevezéktannak a cefalosporinokra alkalmazott rendszere. A penicillinek „penám"-nevezéktanát Sheehan, Henry—Logan és Johnson dolgozta ki (Journal of the American Chemical Society, 15 3292, 2. lábjegyzet (1953)). A rendszert Morin és munkatársai dolgozták át a cefalosporinokra. (J. Am. Chem. Soc. 84, 3400 /1962/). E nevezéktan a VIII és IX képletű 20 telített, gyűrűs vegyületekre vonatkozik. A „cefém" kifejezés egy kettős kötést tartalmazó cefám-gyűrűt jelent, ahol a kettős kötés helyzetét a „cefém" kifejezés előtti szám jelzi oly módon, hogy megadja azt a kisebb számú szénatomot, amelyhez az kötődik. Egyes szerzők a kettős kötés helyzetét Ajellel és egy számmal jelölik, esetleg „delta" szóval és az ahhoz kapcsolódó számmal. Mi a delta-jelzést nem alkalmazzuk, így a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használható egyik 3-formil-cefalosporin-szulfoxidész- 25 tért például a következőképpen nevezzük: terc-butil-3-formil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karboxilát-l-, oxid. A találmány szerinti eljárással előállítható egyik vegyületet például 3-metoxiiminometil-7-(D-a-aminóa-fenilacetamido)-3-cefém-4-karbonsavnak nevezhetjük. A találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy a hidroxilamint vagy annak O-szubsztituált származékát 3-formil-cefalosporin-szulfid- vagy szulfoxidészterrel reagáltatjuk, ez utóbbi vegyületet, 30 legalább részben, gyakorlatilag vízmentes szerves oldószerben oldjuk, a reakcióelegy hőmérsékletét fagyáspontja és forráspontja közötti hőmérsékletre állítjuk be (általában legfeljebb 150 C°), amikor 3-oxiiminometil-cefalosporin-szulfid- vagy szulfoxidészter keletkezik. A reakcióelegyet több napon át állni hagyhatjuk, de a reagáló vegyületek keveredése és rövidebb reakcióidő elérése érdekében előnyösen keverjük. A reakció teljes lejátszódása után a 3-oxiiminometil-cefalosporin-szulfid- vagy szulfoxidészter 35 ismert eljárásokkal elkülöníthető és tisztítható. A 3-formil-cefalosporin-szulfid- vagy szulfoxidészterre vonatkoztatva általában egyenértéksúlynyi mennyiségű hidroxilamin-típusú reagenst használhatunk, de gyakorlati meggondolásokból, a 3-formil-cefalosporin költségesebb volta miatt, a reakció teljessé tétele érdekében fölöslegben adagoljuk azt. A találmány szerinti eljárással a 3-forrnil-cefalosporin-szulfid- vagy szulfoxidészterek és a megfelelő 40 hidroxüamin reagens reagáltatásával például a következő 3-oxiiminometil-cefalosporin-szulfid- vagy szulfoxidésztereket állíthatjuk elő: terc-butil-3-izopropoxiiminometil-7- (5 '-acetilaminoadipoilamido)-3-cefém-3-karboxilát- 1-oxid izopropiloxiaminból, ten>pentenü-3-2-brómetoxiiminometil -7-fenoxiacetamido-3-cefém4- karboxilát-1-oxid- 2-brómetoxi- 45 aminból, terc-pentinil -3-fenoxiiminometil-7-(2',2'-dimetil-2'-fenilacetamido)-3-cefém4-karboxilát-l-oxid-fenoxiamimból, amido)-3-cefém-4-karboxüat-l-oxid-fenoxiammbol, .WÍ,«TM«] terc-butil-3-norbomÜoxiimmometÜ-7^^ benzhidrü-3- (p-toluÜoxüminometÜ)-7-acetamido-3-cefém4-karboxÜat-l-oxi p-toluiloxiaminbol, p-nitrobenzü- 3- •(N,N-dimetílaminoetoxiiminometil)- 7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karboxilát-l-oxid N,N-dimetüammoetoxiaminból, p-nitrobenzü-3-xüüoxümmometil7-fenüacAtamido-3-cefém4-karboxüát-l-oxidxUüoxianimbol, 2,2,2-triklóretil-3-«naftiloxiiminometil -7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karboxilát-l-oxid a-naftiloxiamin- 55 benzihidril-3-ciklopentiloxiiminometil -7-tienil-acetamido-3-cefém-4-karboxilát-l-oxid ciklopentiloxi-femacil-3-cikloheptiloxiiminometil -7-[5'-(védett amino)-adipoilamido]-3- cefém4-karboxilát-1-oxid cikloheptiloxiaminból, .60 trimetilszilil -3-metoximetoxiiminometil-7-fenoxiacetamido-3-cefém4-karboxúat-l-oxid metoximetoxiaminból, , szukcmimidometÜ-3-metütíometoxiiminometil -7<4 -hidroxifenoxiacetamido)- 3-cefem4-karboxüat-loxidmetütiometoxiaminból, .,.. ftálimidometil -3-karbometoximetoxiiminometil-7-(3 -hidroxifemlacetamido)-3-cefem4-karboxilat- 65 -1-oxid karbometoximetoxiaminból, _ 2-jódetil-3- karbohexÜoximetoxümmometü-7-fenilmerkaptoacetamido-3-cefem4-karboxilat-l-oxid kar-bohexüoximetilanünból. 5 50