166210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-oximinometil- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
166210 10 15 alkánszulfonsavak, benzolszulfonsav, az 1-12 szénatomos alkilbenzolszulfonsavak, sósav vagy kénsav és hasonlók. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű 3-oxiiminometil-cefalosporánsav alapvegyületek egy másik csoportjába azok a vegyületek tartoznak, ahol n °> t RésR1 hidrogénatom, R2 hidrogénatom, és ahol Y hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy 6-12 szénatomos aromás szénhidrogénesoport. A 3-oxaminometil-7-acilamido-cefalosporánsavak és ezek sóinak egy következő előnyös tulajdonságú csoportjába azok az I általános képletű vegyületek tartoznak, ahol n O, B R I klóracetil-, brómacetil-, 2-tienilacetil-, ciánacetil- vagy szidnonacetilcsoport, Ar-CH-C(O)-, általános képletű csoport, ahol Ar 2- vagy 3-tienil- vagy fenilcsoport, és ahol B hidroxil-, karboxil-, NC-, N3 -, H2 N(0)C-, H NH H 20 1 II I HO3SN- vagy H2 N-C-HN-(0)CN-csoport, és ahol R a VII. képletű csoport is lehet; R1 25 hidrogénatom, R2 hidrogénatom, és ahol Y hidrogénatom, 1—6 szénatomos alku- vagy 6—12 szénatomos szénhidrogéncsoport, 30 továbbá ezek gyószerészeti szempontból elfogadható sói. Az I általános képletű vegyületek közül néhányat az alábbiakban közlünk. A 3-oxüminometil-cefalosporin-szulfoxidészterek közül megemlítjük a , benzhidril-3-metoxiiminometil -7-(2'-tienilacetamido)-3-cefém-4-karboxilát-l -oxidot, amelyet a cefalotinből állíthatunk elő a 3-hidroximetil-csoport kialakítását követő észterezéssel, szulfoxiddá alakítással, a 35 3-formil-csoport kialakításával, majd az ezt követő metoxiamin-hidrogénkloridos reakcióval. A 3-oxiirninometil-cefalosporin-szulfidészterszármazékok közé tartozik például a terc butil-3-propoxiiminometil-7-[D-a-(terc-butoxi-karbonilamino)-ű:-fenilacetamido]-3-cefém-4-karboxilát, amit a megfelelő szulfoxid redukálásával állítunk elő. „ Az előzőekben ismertetett, I általános képletű alapvegyületek közé tartozik például a terc-butil-3-hexilo- 40 xiiminometil -3-cefém-4-karboxilát p-toluolszulfonsavas sója, amit a 7-acil-oldaŰánc hasításával állítunk elő. Az előzőekben említett szabad 3-oxiiminometil-cefalosporánsav alapvegyületek közé tartozik például a 3-hidroxiiminometil-7-amino-3-cefém4-karbonsav, ezt ikerionos alakban állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított 3-oxiiminometilcefalosporánsav antibiotikum például a-(3naftil- '• oxiiminometil-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karbonsav. 45 A többi, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyülettípust a következőkben ismertetjük. Egyes 3-oxiiminometilcefalosporin-származékokat egy 3-formilcefalosporin-szulfid- vagy szulfoxidészternek hidroxflaminnal, egy oxigénatomon szubsztituált és a nitrogénatomon szubsztituenst nem tartalmazó H2 N-OY általános képletű hidroxilaminnal, ahol Y az előzőekben megadott jelentésű, vagy ezek 4-nél kisebb pK-értékű savval alkotott sójává való reagáltatásával állíthatunk elő, amikoris a cefalosporin-szulf- 50 oxid- vagy szulfidészter kiindulási vegyület 3-formilcsoportja 3-oxiiminometil csoporttá alakul át. A többi vegyületet a 3-oxiiminometil-származékból, mint savas vagy észterezett köztes termékből ismert eljárásokkal állítjuk elő. Bármelyik szükséges cefalosporin antibiotikum előállítására használható ismert eljárásokat a későbbiekben ismertetünk. A kiránt 3-oxiiminometil-cefalosporánsav-származék előállítására a 3-oxiirninometil-cefalosporin- 55 szulfoxidészter köztes termékeket ismert eljárásokkal szulfidokká redukálhatjuk, a 7-amino-származékok előállítására a 7-acil-oldalláncot hasíthatjuk, a terméket szükség esetén sóvá alakíthatjuk, a 7-amino-származékot a megfelelő acilcsoporttal újra acilezhetjük, a védőcsoportokat hasíthatjuk és végül az így előállított terméket elkülöníthetjük a reakcióelegyből, tisztíthatjuk és a különböző fertőző megbetegedések gyógyítására alkalmas gyógyszerészeti készítményt készíthetünk belőle. 60 Az előzőekben ismertetett reakciósor első lépése után kapott 3-oxiiminometil-cefalosporin-szulfoxidésztert vagy redukáljuk, a 7-acil-csoportot lehasítjuk, így az új 3-oxiiminometil-7-amino-3-cefém -4-karbonsavésztert kapjuk; vagy továbbá, az észtercsoportot hasítva 7-aminosavat kapunk (mind az észtereket, mind a savakat mint alapvegyületet tárgyaltuk); ezeket a cefalosporin típusú antibiotikumok előállításakor oly módon használhatjuk köztes termékként, hogy ismert acilezési reakcióval acüezzük a 7-amino-csoportot, 65 amikor a kívánt, antibiotikumként használható 3-oxiiminometil-cefalosporánsavat kapjuk. 3
