166210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-oximinometil- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
166210 7-acetamido-3-formil -3-cefém-4-karboxilátot oldunk, az oldatot 0 C° és 5 Cu közötti hőmérsékletre hűtjük . Ezután ekvivalens mennyiségű aminooxiecetsav-hemihidrogénkloridot és etanolban ekvivalens mennyiségű piridint adunk hozzá. 15 percen át hidegen (0-5 C°), majd további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Desztillációval eltávolítjuk az oldószereket, a száraz desztillációs maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátriumklorid oldattal (az oldatot kevés hideg (0-5 C°) 5%-os sósav oldattal 5 savanyítjuk), hideg (0-5 C°) 5%-os sósav oldattal, majd kétszer telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, amikor szűrés után 430 mg olajos terméket kapunk. A termék a mágneses magrezonancia spektrumanalizis eredményei szerint benzhidril-7-acetamido-3-karboximetoxiiminometil-3-cefém-4-karboxilátot tartalmaz. Ha az így előállított termék etilacetátos oldatát vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, így 10 a vizes fázisban kristályosodási folyamat indul meg (nátriumsó). Az elkülönített 123 mg súlyú termék szerkezetét infravörös és ultraibolya ( \nax304) (G = 14 000) spektrumával bizonyítjuk. Az előállított nátriumsó 100 mg-nyi mennyiségét 10 ml 98-100%-os hangyasavban 45 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A hangyasavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a terméket etilacetát hozzáadásával, illetve annak desztillációval való eltávolításával tisztítjuk. A desztillációs maradékot 15 etilacetáttal kezeljük, amikor amorf, szilárd halmazállapotú termékkánt 45 mg 7-acetamido -3-karboximetoxiiminometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék szerkezetét infravörös és ultraibolya spektrumanalízissel (Kaax 297; € = 16 000) azonosítjuk, biológiai hatékonyságát bioautográfiával, Bacillus subtilis tesztorganizmussal ellenőrizzük. 20 14. példa A benzhidril-7-acetamido -3-metoxiiminometil-3-cefém-4-karboxilát-1-oxid előállítása 25 10 ml vízmentes dimetilformamid és 40 ml vízmentes aceton elegyében 454 mg benzhidril-7-acetamido -3-cefém-4-karboxilát-l-oxidot oldunk, az oldathoz keverés közben 20 C° hőmérsékleten 1,12 ml Jones-reagenst adunk. 13 percen át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson eredeti térfogatának körülbelül a felére töményítjük, izopropanolt adunk hozzá, majd etilacetát és telített vizes nátriumklorid oldat elegyébe öntjük. A vizes és a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, a 30 vizes fázist a fentiek szerint újra extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat telített, vizes nátriumklorid oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Desztillációs maradékként 463 mg benzhidril-3-formil -7-acetamido-3-metoxiiminometil-3-cefém-4-karboxilát-l-oxidot kapunk. A termék a vékonyrétegkromatog-35 ráfiás vizsgálat során egységes foltként jelentkezik. Ezt a 3-formil-szulfoxidésztert 20 ml vízmentes metilénklorid és 40 ml metanol elegyében oldjuk. Miután 4 C° hőmérsékletre hűtöttük a reakcióelegyet, 79 mg vízmentes piridint és 82,5 mg metoxiamin-hidrogénkloridot adunk hozzá. 2 órán át 4 C° hőmérsékleten keverjük az elegyet, amikor csapadékként 92 mg, 216-217 C° olvadáspontú benzhidril-7-acetamido-3-metoxiaminometil-3-cefém4-kar-40 boxilát -1-oxidot kapunk. Ha a szűrletet egy éjszakán át tovább keverjük, további 190 mg, 214-216 C° olvadáspontú terméket különíthetünk el. Az így előállított vegyület elemanalízésének adatai, mágneses magrezonancia spektruma, infravörös és ultraibolya 0^^ 308; G = 20 000) spektruma a várttal azonosak. A második szűréskor kapott szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a desztillációs maradékot 45 etilacetáttal kezeljük, majd hideg, 5%-os sósav oldattal, telített nátriumbikarbonát oldattal és telített nátriumklorid oldattal mossuk az elegyet, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk az oldószert, amikor 34 mg, nem kristályos benzhidril-7-acetamido-3-metoxiiminometil-3-cefém -4-karboxilát-l-oxidot kapunk. Ei6jffl3Xl 2llÍ 7 fc * 50 számított: C= 59,86; H =4,81; N = 8,73% mért: C = 59,66%; H = 4,87; N = 8,86%. 15. példa 55 A benzhidril-7-acetamido -3-metoxiiminometil-3-cefém-4-karfooxilát előállítása 8 ml acetonban 219 mg (0,5 mM) benzhidril-7-acetamido-34iidroximetil -3-cefém4-karboxilátot oldunk, az oldatot 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük és 15 csepp Jones-reagenst adunk hozzá, amikor 60 benzhidril-7-acetamido -3-formil-3-cefém-4-karboxilát keletkezik. Egy perc elteltével izopropanolt adunk a reakcióelegyhez és etilacetátba öntjük. A szerves fázist telített nátriumklorid oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A desztillációs maradékként kapott nyers aldehidésztert 15 ml etanol és 5 ml metanol elegyében oldjuk, az oldatot 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezután 40 mg 65 piridint, majd 0,5 mM metoxiamin-hidrogénkloridot adunk a reakcióelegyhez és keverés közben enyhén melegítjük. Fél óra múlva sűrű csapadék képződik. További másfél órás keverés után a csapadékot szűréssel 12
