166210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-oximinometil- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
166210 észter előállítására egy diazovegyülettel reagáltatjuk, az észtert pedig mangándioxiddal vagy krómtrioxiddal mint oxidálószerekkel reagáltatjuk. A fenti reakcióval olyan 3-formü-cefalosporinésztereket kapunk, amelyekben az 1-helyzetű kénatom kétértékű vagy szulfidként szerepel. Jelen szabadalmi leírás szerzői szintén közöltek már néhány új 3-formil-cefalosporin-szulfoxidészter 5 előállítására használható eljárást. Az új 3-oxirminometil-cefalosporinszármazékok előállítására ilyen 3-formil-cefalosporin-szulfoxid és szulfidésztereket használhatunk kiindulási anyagként. Röviden, a 3-formilcefalosporin-szulfid vagy szulfoxidésztereket jó kitermeléssel állíthatjuk elő oly módon, hogy egy nem reakcióképes, gyakorlatilag vízmentes szerves oldószerben, a reakcióelegy fagyáspontját jelentő és 50 C° közötti hőmérsékleten egy oxidálószert 3-hidroximetil-7- (N-védett aminocsoport)-3-cefém4-karboxiláttal 1 o reagáltatunk, amikor 3-formü-7-(N-védett aminocsoport)-3-cefém-4-karboxilát vagy ennek szulfoxidésztere keletkezik. Az előzőekben ismertetett új cefalosporinszármazékok közül néhány antibiotikumként vagy antibiotikumok előállításakor köztes termékként használatos. A találmány szerinti eljárással előállított cefalosporinszármazékok cefém-gyűrűjének hármas helyzetű 15 atomján oxiimino-metücsoport van. Az egyszerűség kedvéért jelen szabadalmi leírásban ,,3-oxiiminometilcefalosporinok"-nak nevezzzük ezeket a vegyületeket. Előállításukra a találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy egy 3-formil-cefalosporin szulfid- vagy szulfoxidészterszármazékát hidroxilaminnal, egy oxigénatomon szubsztituált és a nitrogénatomon szubsztituenst nem tartalmazó hidroxilaminnal, vagy ennek sójával reagáltatunk, amikor a megfelelő 3-oxiiminometil-cefalosporin-szulfid- vagy szulfoxidészter 20 keletkezik. A találmány szerinti eljárással 3-oxiiminometil-cefalosporin-szulfoxidésztereket, 3-oxiiminometil-cefalosporinésztereket, 7-ammo-3-oxiiminometil-cefalosporinészter-származékokat, ezek savakkal képzett sóit, az ismert eljárással végzett észterhasítással ezek szabad savait, továbbá az alapvegyületek ismert vegyületekkel való újraacilezésével más baktériumellenes hatású cefalosporin vegyületeket állíthatunk elő. A 7-adlamido-3-oxüminometil-cefalosporánsavak hatásos antibiotikumok különböző Gram-pozitív és Gram-25 negatív mikroorganizmusok ellen. A különböző mikroorganizmusokkal szemben mutatott hatást a jelenleg ismert összes kereskedelmi forgalomban lévő cefalosporin antibiotikum, névszerint a cefalotin, cefaloridin, cefaloglicin és cefalexin esetében agar-diffúziós vizsgálattal ellenőrzik. A találmány szerinti eljárással előállított 7-(2'-fenilacetamido)-3-metoxi-iminometü-3-cefém4-karbonsav például a Serratia marcescens-t, az ismert agar-diffúziós módszerrel mérve, 50 gamma ml-es koncentrációban minden esetben gátolja. 30 A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű 3-oxiiminometil-cefalosporinészterek (szulfid) előnyös tulajdonságú csoportjába azok a vegyületek tartoznak, ahol n 0, R 35 1—8 szénatomos alkanoü-, fenoxiacetil-, fenil-acetil-, klóracetil- vagy brómacetilcsoport, 1—3 szénatomos alkanoil- vagy 2—3 szénatomos klóralkanoilcsoporttal védett aminocsoportot és benzhidril-. 2,2,2-triklóretil-, 4-6 szénatomos terc-alkil- vagy nitrobenzilcsoporttal védett karboxilcsoportot tartalmazó 5-aminoadipoilcsoport, Z 40 II fenil-CH-C(0)- csoport vagy egy (VI) általános képletű csoport, amely utóbbi kettőben 45 hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1—6 szénatomos alkánsawal észterezett hidroxil-csoport, karboxilcsoport vagy —COO-alkilcsoport, ahol az alkilrész 1—6 szénatomos, N3 -csoport, CN-csoport, H2 N(0)C-csoport, H NH 50 H0 3 SN-csoport vagy H 2 N-C -HN-(0)C-HN-csoport; és ahol Rí hidrogénatom; R2 55 4-6 szénatomos terc-alkil-, benzhidril- vagy nitrobenzilcsoport és 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az I általános képletű 3-oxiiminometil-cefalosporinészter alapvegyületek előnyös tulajdonságú csoportjába azok a vegyületek tartoznak, ahol 60 -RésR1 hidrogénatom, R2 65 4-6 szénatomos terc-alkil-, benzhidril- vagy nitrobenzilcsoport, és ahol 1—6 szénatomos alkilcsoport, továbbá ezek olyan savakkal képzett sói, amelyek pK-értéke 4-nél kisebb, például az 1-12 szénatomos
