166186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-aminofenilacetamido)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav és 7-(2,2-dimetil- 5-oxo-4-fenil-1-amidazolidinil)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására
166186 amelyet kívánt esetben valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem toxikus sóvá alakíthatunk; az eljárást az jellemzi, hogy 1) a b) átrendeződési reakciót a penidllin-szulfoxid szabad sav alakjában, valamely gyengén bázisos oldószerben, valamely erős savat egymagában vagy egy 4-nél nem kisebb pK^-értékű nitrogéntartalmú 5 bázis kíséretében tartalmazó katalizátor jelenlétében történő melegítéssel folytatjuk le; 2) a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav monoszilil-származékát az f) lépésben kapott 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavaknak valamely, a c) lépésben meghatározott szililvegyület lényegileg ekvimolekuláris mennyiségével való reagáltatása, vagy az f) lépés szerinti hidrolízis- vagy alkoholízis-reakciónak valamely a c) lépésben meghatározott szilil-vegyület legalább moláris feleslegének jelenlétében való lefolytatása, -\Q vagy pedig az f) lépés során az iminoéter imino-kötésének valamely a c) lépésben meghatározott szililvegyület legalább moláris feleslegének jelenlétében lefolytatott alkohohzissel és hőkezeléssel való hasítása útján állítjuk elő, 3) a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav diszilil-származékát az f) lépésben kapott 7-amino- dezacetoxi-cefalosporánsavnak valamely, a c) lépésben meghatározott szilil-vegyület legalább két mólnyi mennyisé- ] 5 gével való reagáltatása, vagy az f) lépés szerinti hidrolízis- vagy alkoholízis-reakciónak valamely a c) lépésben meghatározott szililvegyület legalább kétszeres moláris feleslegének jelenlétében való lefolytatása, vagy pedig az f) lépés során az iminoéter imino-kötésének valamely a c) lépésben meghatározott szilil-vegyület legalább kétszeres moláris feleslegének jelenlétében lefolytatott aíkonolízissel és hőkezeléssel való felhasítása útján állítjuk elő, 20 4) az acilezési reakciót a mono- vagy diszilil-származéknak valamely a reakció szempontjából közömbös, nem-vizes szerves oldószerben, aceton feleslegének jelenlétében fenilghcilklorid-hidrokloriddal való reagáltatása útján folytatjuk le, mimellett az említett aceton vagy már az acilezési reakcióelegyben jelen lehet, amikoris a szililezett hetacefalexint „in situ" állítjuk elő, vagy pedig csupán az acüezés és a szililezett cefalexin elkülönítése útján adjuk hozzá az acetont, amikoris a szililezett hetacefalexint egy 25 külön reakciólépésben képezzük, a szililezett cefalexin előállítása után. A hetacefalexint tehát előállíthatjuk oly módon is, hogy először a fentebb ismertetett eljárás szerint szililezett cefalexint állítunk elő, ezt elkülönítjük és az így kapott szililezett cefalexint aceton feleslegével reagáltatjuk, előnyösen körülbelül -20 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, körülbelül 5 és 9 közötti pH-értéken. A reakció ugyan többé-kevésbé végbemegy a reagálóanyagok bármilyen mólarányban való 30 alkalmazása esetén, a legjobb termelési hányadok elérése érdekében célszerű aznban az acetont egy mólos feleslegben alkalmazni. A reakcióelegy prMrtéke körülbelül 5 és 9 közötti lehet, legelőnyösebb azonban alkalikus pH-tartományban dolgozni. A pH-érték ilyen beállítása szükség esetén valamely alkalikus szer, mint nátriumhidroxid, nátriumkarbonát, káliumkarbonát, káliumhidroxid, ammóniumhidroxid vagy valamely szerves amin, például trietilamin hozzáadása útján történhet. 35 A reakció lefolytatására alkalmazott hőmérsékletnek nincs döntő jelentősége, a reakció sikere szempontjából; szobahőmérsékleten is kielégítő módon végbemegy a reakció, melegítéssel azonban gyorsíthatjuk annak lefolyását. A kapott szililezett hetacefalexin szilücsoportjait hidrolízis vagy alkoholízis útján távolíthatjuk el és így a kívánt hetacefalexin végtermékhez jutunk. Előállíthatjuk azonban a szililezett hetacefalexint „in situ" is a h) acilezési reakció folyamán. Ebben az 40 esetben a 7-amino-dezacetoxi- cefalosporánsav mono- vagy diszilil-származékának fenilglicilklorid-hidrokloriddal történő acilezését valamely a reakció szempontjából közömbös nem-vizes oldószer-rendszerben, aceton egy mólos feleslegének jelenlétében folytatjuk le. Ebben az esetben a szililezett hetacefalexint közvetlenül kapjuk, anélkül, hogy a szililezett cefalexint előzetesen elő kellene állítani és el kellene különítem az előállítási reakcióelegytől. Az így lefolytatott acilezési reakció befejeződése után a közvetlenül 45 kapott szililezett hetacefalexin jelenlevő szilil-csoportjait hidrolízis vagy alkoholízis útján eltávolítjuk és így a kívánt hetacefalexin végterméket kapjuk. A hetacefalexin egy további lehetséges előállítási módszere esetében oly módon járhatunk el, hogy a fentebb leírt a) - i) reakciólépések szerinti új cefalexin-slőállítási eljárással cefalexint állítunk elő, majd az így kapott cefalexint aceton egy mólos feleslegével reagáltatjuk, amikor a kívánt hetacefalexint kapjuk. E 50 reakciót célszerűen, ugyanolyan körülmények között folytathatjuk el, amint ezt a szililezett hetacefalexin szililezett cefalexinből történő előállítása esetében leírtuk, vagyis körülbelül -20 C° és 50 Cc közötti hőmérsékleten, körülbelül 5 és 9 közötti pH-értéken dolgozunk. A találmány szerinti eljárással előállított cefalexint és hetacefalexint kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk át gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem toxikus sókká. 55 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 60 7-(fenoxiacetamido)- dezacetoxi-cefalosporánsav előállítása V-penicillin-sav-szulfoxid átrendezése útján. Piridin-di- foszforsav-komplexet állítunk elő a következő módon: 7,9 g piridint (0,10 mól) részletekben hozzáadunk 23,0 g (0,20 mól) 85%-os ortofoszforsav 100 ml tetrahidrofuránnal készített és jéggel hűtött oldatához keverés közben. Fehér szilárd csapadék válik ki, ezt szűréssel elkülönítjük, tetrahidrofuránnal, 65 majd éterrel mossuk, azután vákuumban foszforpentoxid felett megszárítjuk. Hozam: 25,4 g, az elméleti mennyiség 92%-a. 9
