166186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-aminofenilacetamido)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav és 7-(2,2-dimetil- 5-oxo-4-fenil-1-amidazolidinil)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására
166186 18,3 g (0,050 mól) V-rjenicillin-szulfoxid, 1,38 g (0,005 mól) piridin-di-foszforsav- komplex és 300 ml vízmentes dioxán elegyét olajfürdőben 8 óra hosszat forraljuk, visszafob/ató hűtő alkalmazásával. A visszafolyatott dioxánt a lombikba történő visszavezetés előtt egy Sochslet-késziuekben 100 g Linde 4A molekuláris szűrőn vezetjük keresztül. Ezután a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson 5 elpárologtatjuk és a maradékhoz 200 ml etilacetát és 50 ml víz kétfázisú elegyét adjuk. A fázisok szétválása után az etilacetátos réteget elkülönítjük, vizes n nátriumhidrogénkarbonát- oldattal (60 ml) extraháljuk, az elkülönített vizes kivonatot lehűtjük és híg sósavval megsavanyítjuk. A kivált félszflárd csapadékot 125 ml etilacetáttal extraháljuk. Az így kapott oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szántjuk és bepároljuk szárazra. Maradékként 14,0 g sárga színű szilárd habszerű anyagot kapunk. Magmágneses rezonancia-1 o spektroszkópiával, o-toluflsavat alkalmazva összehasonlítási alapként, a kívánt termék mennyiségét 6,30 g-nak találtuk, ami az elméleti hozam 36%-ának felel meg. 2. példa 15 A V-penicillin-sav-szulfoxid átrendeződése a 7-(fenoxiacetamido)- dezacetoxi- cefalosporánsav dibenzilamin-sójává. 18,3 g (0,05 mól) V-penicillin-szulfoxid és 2,84 g (0,02 mól) foszforpentoxid elegyét 300 ml dioxában, __ olajfürdőben 8 óra hosszat forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a kapott szilárd terméket dioxánnal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel és az így kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk és ezt az oldatot 50—50 ml vízzel kétszer mossuk. Az etilacetátos oldatot azután vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 15,3 g sárgásbarna színű habszerű terméket kapunk. Ennek a 2£ terméknek egy mintájához o-toluilsavat keverünk és magmágneses rezonancia- spektroszkópiával vizsgáljuk. Ily módon azt találtuk, hogy 22%-os termelési hányaddal kapjuk a nyers 7-(fenoxi-acetamido)dezacetoxi-cefalosporánsavat. 30 3V ém V-penicillin-sav- szutfoxid átrendeződése 7-(fenoxiacetamido)-dezacetoxi- cefalosporánsawá. 5,0 liter vízmentes dioxánhoz 123,0 g (0,866 mól) foszforpentoxidot adunk, majd ehhez az elegyhez 47,0 ml (2,60 mól) iontalanított vizet és 27,4 ml piridint adunk. Az így kapott szuszpenziót keverés közben 35 forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, miközben 1000 g (2,60 mól) V-pemculin-szulfoxid- monohidrát 10 liter dioxánnal készített oldatát adagoljuk folyamatosan hozzá, olyan állandó ütemben, hogy a hozzáadás 8 óra alatt fejeződjék be. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük; a reakció befejeződése után a szuszpenziót 30—50 C° hőmérsékletre hűtjük, majd leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot dioxánnal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a kapott szűrlettel és az 40 elegyet vákuumban a dioxán legnagyobb részének eltávozásáig bepároljuk. A kapott olajszerű maradékhoz 10 liter diklórmetánt adunk és az oldatot keverjük, miközben 15 liter iontalanított vizet adunk hozzá. Az elegy pH-értékét sósavval 1,8-ra állítjuk, majd a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kiontjuk. A diklórmetános fázishoz keverés közben 15,0 liter iontalanított vizet, majd 460 g (5,5 mól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az elegy pH-értékét azután 10%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 8,3—8,4-re 45 állítjuk és 20 C° hőmérsékleten 15—20 percig keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk és a diklórmetános fázist kiontjuk. A vizes fázishoz keverés közben 10,0 liter újabb diklórmetánt adunk és az elegy pH-értékét 6 n sósav hozzáadásával 1,8-ra állítjuk. 15 perces keverés után a fázisokat szétválasztjuk, a diklórmetános fázist félretesszük, a vizes fázist újabb 5 liter diklórmetánnal extraháljuk, majd az így kapott diklórmetános fázisokat egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. A diklórmetánt azután vákuumban 50 ledesztilláljuk. Maradékként 400 g terméket kapunk, amely infravörös és magmágneses rezonanciaspektroszkópiai vizsgálat és jodometriás elemzés alapján tiszta 7-(fenoxi-acetamido)- dezacetoxi-cefalosporánsavnak bizonyul. 4. példa 55 V-penicillin-sav- szutfoxid átrendeződése 7-(fenoxiacetamido)- dezacetoxi- cefalosporánsawá. 18,3 g (0,05 mól) V-penicillin-szulfoxid, 0,40 g (0,005 mól) piridin és 3 g (0,026 mól) 85%-os ortofoszforsav elegyét 300 ml dioxánban, keverés közben, olajfürdőben 6 óra hosszat forraljuk 135 C°-on visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz 100 ml etilacetátot adunk és 60 az oldatot 50—50 ml vízzel kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk; maradékként 17 g sárgásbarna színű habszerű termék alakjában kapjuk a nyers 7-(fenoxiacetamido)- dezacetoxi-cefalosporánsavat. 65 5. példa 7-amino- dezacetoxi-cefalosporánsav (7-amino-3-metil-cef-3-em- 4-karbonsav) előállítása 7-(fenoxiacetatnido)- dezacetoxi-cefalosporánsavból (7-fenoxiacetamido-3-metil-cef-3-em- 4-karbonsav). 10
